Lub luag hauj lwm ntawm lub raum-Resident ILC2 nyob rau hauv lub raum Inflammation thiab Fibrosis
Feb 20, 2022
Innate lymphoid hlwb (ILCs) yog ib tug tsis ntev los no pom cov lymphocyte cov pejxeem uas muaj cytokine tsim muaj peev xwm. Hom -2 ILCs (ILC2s) yog qhov kev tshawb fawb tshaj plaws, thiab lawv siv hom kev tiv thaiv kab mob sai sai kom tshem tawm cov kab mob helminth. Qhov loj heev thiab ruaj khov ILC2 ua kom ua rau muaj kev tsis haum rau cov ntaub so ntswg, yog li nws yog ib qho tseem ceeb uas yuav tsum muaj kev ua haujlwm ILC2 kom raug rau kev tiv thaiv kab mob homeostasis. ILC2- ua kom cytokine IL-33 tso tawm los ntawm cov hlwb epithelial raws li cov ntaub so ntswg puas, thiab nws yog upregulated nyob rau hauv ntau yammob raumnas qauv thiab hauvmob raumcov neeg mob. Ntau yamkab mob raumNws thiaj li ua rau lub raum fibrosis, uas yog ib txoj hauv kev ua rau lub raum mus rau theem kawg thiab yog mob ntev.mob raumcov tsos mob. Kev loj hlob ntawm lub raum fibrosis yog cuam tshuam los ntawm lub cev tsis muaj zog, nrog rau cov neeg nyob hauv lub raum ILC2s; Txawm li cas los xij, lub luag haujlwm ntawm ILC2s hauv lub raum fibrosis tsis to taub zoo. Hauv qhov kev tshuaj xyuas no, peb sau cov kev ua haujlwm rau lub raum ILC2 thiab cov yam ntxwv ntawm ntau yamkab mob raumthiab qhia txog qhov paub thiab muaj peev xwm pab tau ntawm ILC2s rauraumfibrosis.
Ntsiab lus:ILC2, raum fibrosis, CKD - mob raum mob, ILCreg, IL-33
Taw qhia Lub raumfibrosis yog ib qho mob tseem ceeb ua rauraumkev ua haujlwm tsis zoo thiab yog ib tus yam ntxwv ntawm tus mob ntevkab mob raum(CKDs), uas nce thoob ntiaj teb (1). Qhov teeb meem tseem ceeb hauv kev kho mob ntawm lub raum fibrosis yog qhov poob ntawmlub raum ua haujlwm, uas yuav tsum tau lim ntshav los yoghloov raumnyob rau theem kawg ntawm lub raum kab mob (ESRD) (2).mob raum, xws li mobmob raum(AKI) lossis glomerulonephritis, pab txhawb kev loj hlob ntawmcev fIbrosis thiab CKD pathology. Ib puag ncig yam xws li metabolic syndrome, ntshav qab zib, thiab ntshav siab kuj tseem muaj feem cuam tshuam rau cov kab mob raum pib thiab kev loj hlob. Tsis ntev los no, AKI-rau-CKD txuas ntxiv tau lees paub tias yog qhov teeb meem kho mob uas ua rau muaj mob fibrosis (3). Yog li ntawd, kev tsim kho rau lub raum fibrosis yuav txhim kho lub neej zoo tsis yog raumob raumcov neeg mob tab sis kuj rau ntau cov ntaub so ntswg cov neeg mob.
Cov ntaub so ntswg fibrosis cuam tshuam nrog ntau yam ua rau, xws li kev hloov pauv ntawm epithelial- thiab endothelial-mesenchymal thiab kev tiv thaiv kab mob (4, 5). Hauvlub raum,fibroblasts nyob rau hauv lub raum stroma hloov mus rau myofibroblasts los ntawm profibrotic yam xws li TGF-b, PDGF, FGF2, thiab CTGF, thiab qhia cov myofibroblast-cov cim cim a-SMA thiab fibronectin (6-8). Cov yam ntxwv profibrotic no suav hais tias yog los ntawm qhov mob tshwm sim los ntawm infiltrating macrophages thiab migrating Tregs uas kho cov ntaub so ntswg puas (9, 10). TGF-b tau muab los ntawmraum-infiltrated M2 macrophages thiab Tregs txhim kho lub raum fibrosis (10-12). Tsis tas li ntawd, nws tau raug tshaj tawm tias cov kab mob qog nqaij hlav hauv nruab nrog cev, ILCs, muaj feem cuam tshuam nrog cov ntaub so ntswg fibrosis, suav nrog hauv lub ntsws, daim siab, thiab txoj hnyuv (13-16). Hauvlub raum,ILC2s muaj kev tiv thaiv kev tiv thaiv AKI thiab glomerulonephritis, tab sis nws tseem tsis tau paub meej yog tias lawv koom nrog.raumfibrosis.
Raws li ILC2- ua kom cytokine, IL-33 yog ib tug tswv cuab ntawm IL-1 tsev neeg thiab tau raug lees paub tias yog "alarmin" uas tau nthuav tawm thoob plaws hauv ntau lub hlwb (17, 18 ). IL-33 cov protein tau muab faib ua peb lub npe, lub npe nuclear, lub hauv paus, thiab IL-1-zoo li cytokine domain (19, 20). IL-33 yog constitutively faib nyob rau hauv lub nuclei ntawm epithelial hlwb nyob rau hauv basal tej yam kev mob los ntawm binding histone H2A-2B dimer thiab chromatin-binding motif nyob rau hauv lub nuclear domain (21). Thaum pib mob, khaws cia tag nrho-ntev IL-33 raug tso tawm sai sai los ntawm nuclei, thiab infiltrated inflammatory cell derived proteases ua rau ntawm qhov chaw cleavage hauv nruab nrab (22). Cleaved-IL-33 muaj kev ua haujlwm siab thiab khi nrog ST2 (IL-33 receptor)-qhia cov hlwb, ua rau muaj kev cuam tshuam ntawm MyD88- IRAK-TRAF signaling rau kev loj hlob, ciaj sia, thiab cytokine ntau lawm (18, 23). IL-33-ST2 signaling yog upregulated los ntawm ntau yamraumkev raug mob thiab kab mob, ua rau kom ua rau ILC2s nyob rau hauv lubraum(24–27); Txawm li cas los xij, nws yuav yog nyob ntawm tus nqi ntawm IL-33 seb ILC2s ua lub luag haujlwm tiv thaiv lossis kev loj hlob ntawm cov kab mob raum. Cov kev tshawb fawb tsis ntev los no tau pom tias lub raum ILC2s muaj lub luag haujlwm tseem ceeb hauv ntau yamkab mob raumthiab cov ntaub so ntswg fibrosis thiab kho (28–33), kom cov hlwb no tau tsom mus rau qhov kev kho tshiab lub hom phiaj. Ntawm no, peb hais txog qhov kev tshawb pom tsis ntev los no ntawm lub raum ILC, tshwj xeeb tshaj yog ILC2s, hauvmob raumua rauraumfibrosis.
IB SUBSETS ILCs tsis muaj cov tshuaj tiv thaiv tshwj xeeb, xws li T-cell receptors (TCRs) thiab B-cell receptors (BCRs), thiab tsis qhia cov kab mob tiv thaiv kab mob classical. ILCs tau ua haujlwm nyob ntawm cytokines nyob rau hauv cov ntaub so ntswg microenvironment nyob ib puag ncig thiab ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev tiv thaiv kab mob, mob, thiab hauv kev tiv thaiv kab mob-homeostasis (34). ILCs raug faib ua peb pawg nyob ntawm lawv txoj haujlwm: ILC1, ILC2, thiab ILC3, uas cuam tshuam txog kev tiv thaiv kev tiv thaiv ntawm tus pab T-cell subsets Th1, Th2, thiab Th17 raws li. T-bet-expressing ILC1 exerts type-1 immune responses for viral infection, GATA3-qhia ILC2s exert type-2 immune responses for helminth infection, and RORgt-expressing ILC3s exert type{{21 }} tiv thaiv kab mob rau cov kab mob. Txawm li cas los xij, nws tau raug qhia meej tias ILCs kuj tau koom nrog hauv cov kab mob ntawm ntau yam kab mob. Hauv particular, pulmonary ILC2s muaj lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev mob ntsws asthma nrog rau cov tshuaj tiv thaiv steroid (35, 36). Cov kev cai tsim nyog ntawm ILCs yog li tseem ceeb rau kev tswj ntau yam kab mob thiab tswj kev tiv thaiv kab mob-homeostasis. Tsis ntev los no, ib pawg tshiab ntawm ILCs, kev tswj hwm ILCs (ILCreg), tau tshaj tawm (37). ILCregs siv lub zog tiv thaiv kab mob los ntawm kev tsim IL-10 thiab TGF-b, zoo ib yam li Tregs. Txawm hais tias ILC1, 2, thiab 3 feem ntau tsim los ntawm innate lymphoid cell progenitors (ILCP), ILCregs sib txawv los ntawm cov neeg pab cuam innate lymphoid progenitors (CHILP) nyob rau hauv ib qho Id3-dependent yam (37). Raws li ILCregs tsis qhia txog Treg tus tswv tswj hwm foxp3, nws tsis paub meej tias ILCregs yog ib qho kev ywj pheej zoo li Tregs. Txawm li cas los xij, ILCregs muaj lub peev xwm rau cov phenotypes tshwj xeeb thiab kev ua haujlwm hauv kev sib piv nrog Tregs, thiab cov no yuav raug tshawb xyuas ntxiv rau yav tom ntej.
ILC2's FUNCTION THIAB REGULATION ILC2s nyob hauv ntau cov ntaub so ntswg xws li ntsws, plab hnyuv, mesenteric rog txuam lymphoid pawg (FALC), daim siab, tawv nqaij, thiabraum, thiab feem ntau yog lub luag haujlwm rau kev tshem tawm helminth kho los ntawm hom -2 tiv thaiv kab mob. Raws li cov ntaub so ntswg puas tsuaj los ntawm kev ua xua thiab kab mob kis, IL-33, IL-25, thiab TSLP, uas yog qhov muaj zog tshaj plaws cytokines rau ILC2 proliferation thiab cytokine ntau lawm, raug tso tawm los ntawm cov hlwb epithelial ua rau kom sai ntawm ILC2s. . Tom qab ntawd, qhib ILC2s zais ntau yam ntawm hom -2 cytokines IL-5 thiab IL-13, thiab ua rau eosinophilic o thiab mucosal hyperplasia. Txawm li cas los xij, qhov txawv txav thiab txhawb nqa ILC2 kev ua kom muaj kev cuam tshuam cov kab mob xws li mob hawb pob, atopic dermatitis, thiab rhinitis (38-40), thiab yog li nws tseem ceeb heev kom nkag siab txog ILC2 txoj cai. Tsis tas li ntawd, ILC2s kuj tsim cov amphiregulin (Areg) thiab IL-9, uas pab txhawb kev hloov kho thiab kho cov ntaub so ntswg puas tom qab mob. Areg uas tsim los ntawm ILC2s txhawb kev loj hlob ntawm epithelial thiab sib txawv rau kev kho epithelial (41). Tsis tas li ntawd, IL-9- tsim ILC2s pab daws qhov mob ntawm rheumatoid mob caj dab (42).
Txawm hais tias IL-33 thiab ST2 signaling yog qhov tseem ceeb hauv ILC2 kev ua kom muaj zog, lwm yam kev txhawb nqa suav nrog cov kab sib txuas (gc) cytokines (IL-2, -7, -9, 15) thiab co -stimulatory molecules (ICOS, GITR, PD-1) yuav tsum tau rau ILC2 txoj cai (43–45). Ntau cov kev tshawb fawb tau txheeb xyuas qhov zoo lossis qhov tsis zoo ntawm ILC2s raws li hauv qab no: cytokines (IL-25, TSLP, IFN-g, IL-27), neuropeptides (VIP, NMU, CGRP), neurotransmitters (catecholamine, acetylcholine). ), lipid mediators (prostaglandins thiab lipoxins los ntawm txoj kev arachidonic acid), cov tshuaj hormones (androgen thiab estrogen), thiab cov as-ham (vitamin A thiab D thiab butylate) (46-55). Txij li thaum ILC2s tau muab faib rau hauv ntau cov ntaub so ntswg, nws xav tias cov ntaub so ntswg tshwj xeeb tswj cov txheej txheem thiab cov yam ntxwv ntawm ILC2s muaj nyob. Peb yav dhau los tau tshaj tawm tias oxidative- stress response Nrf2 activates ntsws-ILC2s, thiab lawv cov activation ameliorates ntsws allergic o (56). Oxidative stresses feem ntau tsim nyob rau hauvmob raumthiab kab mob, thiab yog li lub raum ILC2s yuav raug tswj los ntawm Keap1-Nrf2 txoj hauv kev. Ua ke, ILC2s raug tswj los ntawm ntau yam, thiab muaj ntau lub luag haujlwm nyob ntawm cov ntaub so ntswg ib puag ncig.
QHOV CHAW UA HAUJ LWM THIAB KEV PAB CUAMILC2s kuj tseem nyob thoob plaws hauv lub raum murine thiab tshwj xeeb tshaj yog nyob hauv lub raum vasculature. GATA3-qhia ILC2s yog lub ntsiab ILC subset (70 ~ 80 feem pua ntawm ILCs) hauv murine raum, thaum T-bet-expressing ILC1s thiab RORgt-expressing ILC3s tsawg dua 10 feem pua ntawm ILCs (2 7 ). Lub raum ILC2s constitutively nthuav qhia IL-5 thiab IL-13 nyob rau hauv tsis tu ncua-xeev tej yam kev mob, thiab yuav luag tag nrho cov qhia IL{16}} yog muab los ntawm ILC2s thiab tsis Th2 (57). Txawm hais tias ILC2s suav txog kwv yees li 1 feem pua ntawm tag nrho lub raum leukocytes, IL -33 kev qhia yog upregulated nyob rau hauv ntaumob raumcov qauv, qhia tias lub raum ILC2s muaj peev xwm ua kom muaj zog thiab ua haujlwm tsis paub txog ntawm ob theem mob thiab mob ntev (Daim duab 1).
AKI tshwm sim ua rau lub raum ua haujlwm tsis zoo, ua rau muaj qhov tsis txaus ntawm electrolyte, thiab cuam tshuam rau CKDs, fibrosis, thiab kab mob plawv. AKIs yog tshwm sim los ntawm kev raug mob, txo lub raum perfusion vim kev phais, thiab ntau yam kab mob raum thiab vascular (58). AKIs tau raug tshawb xyuas los ntawm kev sim AKI tsiaj cov qauv tsim los ntawm txoj kev xws li tshuaj, ischemia-reperfusion raug mob (IRI), thiab sepsis (59). Tsis ntev los no, nws tau tshaj tawm tias ILC2s thiab IL-33 cuam tshuam nrog AKI pathogenesis. Hauv cov qauv cisplatin-induced AKI, Akcay et al. pom tau hais tias recombinant IL-33 kev tswj hwm exacerbates AKI, thaum soluble ST2, uas khi IL-33 nyiam kom tsis txhob ua rau nws cov haujlwm, ua kom nws cov kab mob sib kis (60). High-dose IL -33 kev tswj hwm induces AKI kev nce qib hauv CD4 ntxiv rau T cell-dependent yam. Hloov pauv, koob tshuaj qis IL-33 muaj kev tiv thaiv tiv thaiv AKI. Cov qauv IRI feem ntau yog siv los txheeb xyuas cov txheej txheem ua lub luag haujlwm rau AKI pathogenesis thiab qhia tias lub cev tiv thaiv kab mob hauv lub cev muaj lub luag haujlwm tseem ceeb. Cao et al. pom tias pretreatment nrog IL-33 kho lub raum puas thiab rov zoolub raum ua haujlwmhauv IRI-induced nas (29). Lub raum ILC2s tau nce ntxiv hauv Rag1-knockout nas los ntawm kev tswj hwm ntawm IL-33, thiab ua rau txo qis cov qhab nia raug mob thiab cov ntshav creatinine tsis hais txog kev tiv thaiv kab mob. Txawm li cas los xij, ILC txo qis siv cov tshuaj tiv thaiv CD90 hauv Rag1-KO nas tsis cawm tubular puas tsuaj. Tsis tas li ntawd, kev hloov pauv hloov pauv ntawm ex vivo proliferated raum ILC2s ameliorates lub raum raug mob. Cov txiaj ntsig no qhia tau tias muaj ntau ILC2s hauvraummuaj lub raum tiv thaiv cov nyhuv thiab txhim kholub raum ua haujlwmhauv AKI.
CKDs muaj keeb kwm txawv xws li ntshav qab zib, ntshav siab, thiab kev tiv thaiv kab mob thiab tshuaj lom (1). Ntau yam pathologies suav nrog kev mob ntev thiab lub raum fibrosis yog txuam nrog cov hauv paus ua rau CKDs. Nws tau raug qhia meej tias lub raum ILC2s muaj lub luag haujlwm tseem ceeb hauv AKI thiab CKD pathology. IL-33 kuj tseem txo qis glomerular raug mob los ntawm lupus nephritis (61). Ntxiv mus, hom -2 tiv thaiv kab mob los ntawm IL-25 thiab induction ntawm M2 macrophages tuaj yeem txo cov raum puas hauv adriamycin-induced nephropathy, uas yog siv dav siv CKD qauv (28). Cov teebmeem tiv thaiv no xav tau eosinophils nrhiav los ntawm IL-5 tsim los ntawm ILC2s, thiab IL-33 tsis tuaj yeem tiv thaivlub raum ua haujlwmTxawm hais tias ILC2 muaj ntau hauv eosinophil-tsis muaj DdblGATA nas. Txawm li cas los xij, eosinophils raug suav hais tias yog cov kab mob ua rau muaj ntau yam kab mob, yog li nws tsis paub meej tias eosinophil sib sau ua ke tiv thaiv lub raum puas yam tsis tau qhia meej txog cov txheej txheem. Tsis tas li ntawd, ILC2s tau khaws cia hauv murinelub raumtxog li yim lub lis piam los ntawm IL- 33 kev tswj hwm plaub hnub sib law liag, yog li muaj txiaj ntsig kho mob rau kev ua kom muaj txiaj ntsig ntawm ILC2s rau kev kho CKD. Interestingly, IL-233, fusion cytokine ntawm IL-2 thiab IL-33,
pab txhawb rauraumkev tiv thaiv ntawm ntshav qab zib nephropathy (30). IL-233 attenuates hyperglycemia thiab proteinuria hauv BTBR.Cg- Lep ob/ob nas thiab muaj peev xwm kho tau rau hom -2 mob ntshav qab zib nephropathy. Cov kev tshawb pom no qhia tias ILC2s yog lub hom phiaj kho mob hauv AKI thiab CKDs.
Hauv tib neeg, ILCs (kab kab - CD127 ntxiv rau CD161 ntxiv rau pej xeem) suav txog 0.5 feem pua lossis tsawg dua ntawm tag nrhocev lymphocytes (28) . Hauv kev sib piv rau lub raum murine, tib neeg ILC2s suav txog 40 feem pua lossis tsawg dua ntawm ILCs hauvlub raum, thiab ILC3s yog cov ntsiab lus tseem ceeb. Nws tsis paub meej tias qhov sib txawv ntawm ILC txoj cai ntawm tib neeg thiab nas lub raum cuam tshuam li casraumhomeostasis thiab kab mob pathogenesis. Ib txoj kev tshawb fawb tsis ntev los no tau qhia tias cov ntshav ILC2s tau tswj hwm hauv cov neeg mob ESRD (62); Txawm li cas los xij, nws tsis paub meej yog tias qhov nce no cuam tshuam nrog ESRD pathogenesis. Ntxiv mus, nws kuj tau tshaj tawm tias kev hloov ntshav ILC cuam tshuam nrog qhov hnyav ntawm DN thiab LN (63, 64). Kev tshawb nrhiav ntxiv yuav tsum tau txiav txim siab seb tib neeg lub raum ILC2s puas yog phooj ywg lossis foe hauvkab mob raum.
ILC2 pab txhawb kev loj hlob ntawm lub raum FIBROSIS?ILC2 kuj tau pom tias muaj feem cuam tshuam rau ntau cov ntaub so ntswg fibrosis. ILC2 pab txhawb collagen deposition ntawm IL-25 ua rau induce pulmonary fibrosis (13). IL-33 yog ib qho profibrotic cytokines, thiab txhawb kev pib thiab kev loj hlob ntawm lub ntsws fibrosis ntawm ST2-dependent yam (65). Qee qhov kev tshawb fawb tau tshaj tawm tias cov neeg nyob hauv lub siab lossis cov ntaub so ntswg hauv plawv ILC2 cuam tshuam nrog cov kab mob siab lossis mob plawv, ntsig txog (66, 67). Yog li ntawd, ILC{11}}IL33 axis yuav muaj feem cuam tshuam los txhawb cov ntaub so ntswg fibrosis.Lub raumfibrosis yog tus cwj pwm los ntawm kev tsis sib haum xeeb ntawm extracellular matrix (ECM), thiab tom qab ntawd ua kom muaj zog.raumqauv thiab kev ua haujlwm (68). Fibrosis yog ib feem ntawm cov lus teb ib txwm los kho cov ntaub so ntswg thiab ib puag ncig. Thaummob raum,puas tubular thiab vascular epithelial hlwb, thiab infiltrated lub cev tiv thaiv kab mob yog tso tawm profibrotic yam nrog rau kev loj hlob ntawm lub raum puas, thiab ces muaj ntau yam signaling yog activated ua rau txhawb fibroblast rau a-SMA zoo myofibroblast hloov. Persistent raum puas cuam tshuam qhov sib npaug ntawmECM ntau lawm thiab degradation, thiab ntau ECM tsub zuj zuj ua rau txawv txav fibrosis, ua rauraumkev ua haujlwm tsis zoo. Kev loj hlob ntawm lub raum fibrosis elicit CKD exacerbation, thiab nws cov kab mob ua rau kev hloov pauv tsis tau yog tiaslub raum ua haujlwmtsawg dua ntawm ib theem, ua rau ESRD. Tsis tas li ntawd, lub raum stroma tsim cov erythropoietin (EPO) xav tau rau kev txhim kho erythrocyte, thiab nws txo qis los ntawmraumfibrosis ua rau lub raum anemia. Yog li, kev kov yeej ntawm lub raum fibrosis yog qhov tseem ceeb hauv kev kho mob nephrology.
Thaum lub raum raug mob thiab mob o, lub raum puas thiab vascular endothelial hlwb tseem tso tawm IL-33 ua ke nrog cov khoom tsis zoo ECM, thiab cov neeg nyob hauv lub raum ILC2 tau xav tias yuav qhib tau (Daim duab 2). Txoj kev siv feem ntau los kawm rau lub raum fibrosis yog unilateral ureter obstruction (UUO)- qauv, thiab IL-33 nce hauv cov ntshav thiab zis hauv cov qauv no (24,69). Qhov tseeb, ST2 ntxiv rau lub cev tiv thaiv kab mob hauv lub cev tau nce hauv UUO- qauv, thiab ILC2 tus lej kuj nce ntxiv hauv murine.raum(25). Tsis tas li ntawd, Liang et al. qhia tias lub raum IRI-induced fibrosis
yog nrawm los ntawm exogenous IL-33 kev kho mob, thiab soluble ST2 ameliorated fibrosis (70). Kev noj tshuaj ntau ntawm IL-33 txhawb nqa lub raum fibrosis ntawm AKI, tab sis qhov inhibition ntawm IL-33 tau txo qis AKI-induced raum fibrosis (60). Thaum, koob tshuaj tsawg thiab luv luv IL-33 kev tswj hwm ua rau lub raum puas tsuaj los ntawm IRI (28, 29). Cov no tuaj yeem txhais tau tias qhov kev tso tawm me me IL-33 raug ntxias los ntawm lub raum mob me me thaum ntxov taw tes los tiv thaiv lub raum puas, thaum lub raum puas tsuaj ua rau ntau dhau thiab ntev IL-33 tso tawm ua rau lub raum puas tsuaj thiab fibrosis. Ua ke, lub raum ILC2 thiab txaus IL-33 muaj lub luag haujlwm tseem ceeb hauvraumfibrosis.
ILC2s tau tshaj tawm los tsim cov tshuaj amphiregulin (Areg) kom rov qab muaj kev ncaj ncees ntawm pulmonary epithelial ntawm tus kab mob kis (71, 72). Hauv lub raum, ILC2- tsim Areg kuj tau ua haujlwm tiv thaiv rau lub raum puas los ntawm IRI, thiab ncaj qha pab kho lub raum tubular qauv (29). Knock-out of Areg nyob rau hauv ex-vivo kab lis kev cai ILC2 siv los ntawm CRISPER-Cas9 system tsis tuaj yeem rov qab cov qhab nia raug mob thiab cov ntshav creatinine, thiab lub raum TECs apoptosis. Cov nyhuv renoprotective no yog ib feem ntawm cov tshuaj tiv thaiv kab mob M2 macrophages tshwm sim los ntawm kev qhib ILC2. Thaum, Areg muaj kev ua haujlwm rau cov nqaij mos fibrosis nrog rau daim siab, ntsws, thiabraum(73–75). Cov kev tshawb fawb tsis ntev los no tau qhia tias Areg-EGFR qhia txog kev txhim kho lub raum fibrosis nyob rau hauv lub raum tubules (76, 77). Tsis tas li ntawd, hom 2 tiv thaiv kab mob kuj tseem cuam tshuam nrog fibrosis. BM-derived CD11c ntxiv rau ntawm tes tsim Areg teb rau cov ntaub so ntswg puas (78), thiab cov khoom no ua Areg induce fibroblast activation ua rau txhawb pulmonary fibrosis. Ntxiv mus, Areg-tsim kab mob nco Th2 hlwb tau kawm eosinophils los tsim ntau cov osteopontin, thiab ceev pulmonary fibrosis (79). Tsis tas li ntawd, Liu et al. tau tshaj tawm tias ILC2 tau cuam tshuam tsis zoo nrog eGFR qib hauv cov ntshav qab zibmob raumtus neeg mob uas txhawb lub raum fibrosis (63). Txawm hais tias nws tsis to taub zoo tias Areg tsim los ntawm ILC2 pab txhawb rau kev txhim kho lub raum fibrosis, Areg qhia yog xav tau rau fibrosis vim los ntawm TGF-b overproduction. Cov kev tshawb fawb ntxiv yuav qhia meej txog kev sib raug zoo ntawm ILC2, Areg thiab TGF-b ua rau nthuav tawm lub luag haujlwm ntawm ILC2 hauv lub raum fibrosis. Areg raug kuaj pom los ntawm cov ntshav thiab zis los ntawm cov neeg mob CKD thiab AKI (77), thiab nws yuav yog lub hom phiaj kho tshiab thiab biomarkers hauvraumfibrosis thiab mob raum nrog rau CKD thiab AKI.
POSSIBLE NEW PLAYER ILCreg IN RENAL FIBROSISIb qho ua rau lub raum fibrosis yog TGF-b signaling, uas ua kom cov fibroblast hloov mus rau myofibroblasts hauv lub raum stroma (80). Raum-infiltrating macrophages thiab Tregs pab txhawb kev loj hlob ntawm lub raum fibrosis ntawm TGF-b ntau lawm. Tsis tas li ntawd, IL-4- thiab IL-13- tsim ILC2s yog txuam nrog kev loj hlob ntawm lub raum fibrosis los ntawm induction ntawm M2 macrophages (81). Tsis tas li ntawd, Wang et al. qhia tias TGF-b signaling induces ST2 qhia thiab pab txhawb rau kev loj hlob ntawm ILC2s los ntawm ILC2 progenitors (82). Yog li, kev sib raug zoo ntawm M2 macrophages, Tregs, thiab ILC2s yog qhov tseem ceeb hauv lub raum fibrosis, thiab TGF-b ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv cov tes hauj lwm profibrotic.
Tam sim no txhais tau tias ILCreg subset nyob hauv tib neeg thiab nas ob lub raum, thiab yog qhov chaw ntawm TGF-b hauv ob lub raum (83). Lub raum ILCregs txwv tsis pub cov tshuaj tiv thaiv kab mob los ntawm kev zais IL-10 thiab TGF-b, thiab lawv qhia CD25, ICOS, thiab transcriptional factor Id3, tab sis tsis yog ST2 thiab KLRG1. Hauv vitro kab lis kev cai ILCregs tsim ntau ntau ntawm IL-10 thiab TGF-b thiab suppress lub cev tiv thaiv kab mob ntawm ILC1 thiab macrophages. Kev hloov pauv ntawm ex vivo nthuav dav ILCregs rau IRI-kho nas amelioratesraum puas,yog li ILCregs muaj peev xwm kho tau raumob raum.Txawm li cas los xij, nws yog ib qho kev txhawj xeeb uas ntau ntawm TGF-b tsim los ntawm ILCregs tuaj yeem txhim kho lub raum fibrosis, yog li xav tau kev tshawb fawb ntxiv. Intriguingly, Morita et al. pom tau tias ILC2s yog cov yas thiab tuaj yeem txhim kho mus rau ILCregs hauv tib neeg lub qhov ntswg. ILC2s stimulated los ntawm IL-33 thiab retinoic acid yog transdifferentiated rau ILCregs, tsim IL-10 los suppress ILC2s thiab CD4 ntxiv rau T cell proliferation (84). Tsis tas li ntawd, Nakamura et al. pom tau tias fibroblasts tau txais retinoic acid-tsim peev xwm hloov mus rau myofibroblasts hauv ntaumob raumqauv (85). Cov kev tshawb pom no qhia tias ILC2-rau-ILCreg plasticity muaj ntau thaum lub sijhawmmob raum,ua rau kev loj hlob ntawm lub raum fibrosis. Cov no yog li ntawd muaj peev xwm kho lub hom phiaj raws li TGF-b cov hlwb, txawm hais tias tag nrho cov txiaj ntsig ntawm ILCregs rau lub raum fibrosis tseem yog qhov tsis txaus ntseeg.
XAIV THIAB PERSPECTIVE yav tom ntej Kev sib raug zoo ntawm IL-33 thiab ILC2s muaj lub luag haujlwm tseem ceeb hauv lub raum kev tiv thaiv homeostasis thiabraumkab mob ua rau lub raum fibrosis. Txawm hais tias lub luag haujlwm ntawm ILC2 hauvkab mob raummaj mam to taub, tseem muaj obscure nyob rau hauv tib neeg. Txawm li cas los xij, nws yog qhov xav tsis thoob tias kev hloov pauv ntawm ILCs cuam tshuam nrog qhov hnyav ntawm qee cov kab mob raum. Ntxiv mus, nws yog cov lus nug nthuav seb qhov txawv txhais tau tias ILC2 yog qhov tseem ceeb hauv murineraumtab sis ILC3 yog qhov tseem ceeb hauv tib neegraum,thiab nws yuav tsum tau tshawb xyuas ntxiv kom meej. Thaum cov lus nug no tau qhia meej, nws yuav ua tau kom qhia meej txog lub luag haujlwm thiab tus yam ntxwv ntawm ILC2 hauvraumthiab siv nws rau cov hom phiaj kho tshiab thiab kev kuaj mob hauv cov kab mob raum.