Txoj Kev Kom Txhim Kho Kev Kawm Preclinical Ntawm Cov Hnub Nyoog Txog Cov Kab Mob Neurodegenerative: Ib Qhov Kev Pom Zoo Ntawm Cov Tsiaj Thiab HiPSC-Drived Models Part 6

Modeling Aging "nyob rau hauv ib lub tais"

Inducing Age-Related Morphological thiab Functional Cellular Signatures. Whereas modeling neuro-developmental disorders (piv txwv li, spinalmuscular atrophy, thawj herpes simplex encephalitis) nrog hiPSCshas tau ua tiav, nws yog qhov nyuaj dua los kho cov kab mob phenotypes ntawm hnub nyoog ntsig txog NDDs, xws li AD thiab PD.

Encephalitis yog ib yam kab mob uas cuam tshuam rau tib neeg lub hlwb thiab tuaj yeem ua rau tuag taus. Encephalitis tuaj yeem cuam tshuam tsis zoo rau ntau lub cev hauv tib neeg lub cev, xws li lub paj hlwb thiab ua pa. Txawm li cas los xij, qhov cuam tshuam ntawm kev nco yog bidirectional.

Encephalitis tuaj yeem cuam tshuam rau tib neeg lub cev kev nco. Qee tus neeg mob poob ntau lub cim xeeb thaum tus mob hnyav. Qhov no yog vim encephalitis ua rau tib neeg lub hlwb puas tsuaj, ua rau muaj teeb meem nrog kev sib kis thiab txais cov teeb liab. Qhov no tuaj yeem ua rau muaj teeb meem nco txog lub sijhawm luv thiab ntev, uas nyob ntawm seb lub hlwb puas.

Txawm li cas los xij, thaum kho tus mob encephalitis, tib neeg lub cev kev nco yuav maj mam rov zoo. Qhov no yog vim hais tias, thaum lub sij hawm txoj kev kho mob, cov kws kho mob yuav muab cov neeg mob nrog ib co tshwj xeeb tshuaj kom maj mam rov qab kho cov hlab ntsha hlwb, li no pab kom tib neeg lub cev nco.

Qhov no kuj yog ib qho kev ceeb toom tias rau qee cov neeg uas muaj kab mob encephalitis, nws tseem ceeb heev rau kev so thiab ntxiv dag zog rau lub cev tiv thaiv kab mob, uas tuaj yeem pab kom lawv nyob deb ntawm kev phom sij ntawm encephalitis. Piv txwv li, koom nrog cov dej num noj qab haus huv ntau dua, tsis txhob tuaj lig rau lub sijhawm ntev, thiab noj zaub mov zoo dua.

Nyob rau hauv luv luv, txawm hais tias tus mob encephalitis yuav cuam tshuam rau tib neeg lub cev lub cim xeeb, cov nyhuv no yuav txo qis thaum kev kho mob zuj zus. Kev ntsib tus kab mob kom raug, tswj lub neej kom noj qab haus huv, thiab mob siab rau kho nws tuaj yeem ua rau peb muaj lub neej zoo dua, cia peb hlub lub neej ntau dua, thiab siv txhua hnub zoo siab. Nws tuaj yeem pom tias peb yuav tsum txhim kho kev nco. Cistanche tuaj yeem txhim kho kev nco zoo vim tias nws tuaj yeem tswj hwm qhov sib npaug ntawm cov neurotransmitters, xws li nce qib ntawm acetylcholine thiab kev loj hlob, uas tseem ceeb heev rau kev nco thiab kev kawm. Tsis tas li ntawd, Cistanche tseem tuaj yeem txhim kho cov ntshav khiav thiab txhawb nqa cov pa oxygen, uas tuaj yeem ua kom lub hlwb tau txais cov khoom noj txaus thiab lub zog, yog li txhim kho lub hlwb tseem ceeb thiab kev ua siab ntev.

Nyem paub cov tshuaj ntxiv los txhawb kev nco

Lub reprogramming ntawm somatic hlwb los tsim hiPSCs tshem tawm cov molecular-hnub kos npe ntawm cov neeg pub hlwb thiab rov qab mus rau fetal txoj kev loj hlob theem.2,219,220 Yog li ntawd, lub teb tau tsim ntau yam inventive tswv yim kom ceev cellular aging thiab/los yog maturationas ib tug txhais tau tias ntawm overcoming. Qhov kev txwv no, suav nrog ectopic overexpression ntawm aging-txog cov proteins, xws li progerin, 221 induced dag shortening ntawm telomeres, 222 thiab raug rau ntau yam co toxins ua rau mitochondrial tsis ua hauj lwm thiab oxidative stress.223,224Lwm lub tswv yim los txhawb kev laus tau tsim los ntawm labem4ysbaF. ntau dhau ntawm NPCs los xyaum ua cov txheej txheem kev laus.

Lub tswv yim no sawv cev rau lwm txoj hauv kev zoo nkauj piv rau cov txheej txheem dhau los uas tau piav qhia saum toj no, vim tias nws txo qis cov peev txheej muaj peev xwm ua tau zoo, qhov tshwm sim ntawm cov tshuaj lom los yog ectopic qhia, thiab yog raws li cov txheej txheem ntuj tsim ntau dua rau kev laus hauv cellular qauv ntawm NDDs. "Direct Conversion" ntawm Somatic Cells rau Neuronal qauv.

Xwb, cov txheej txheem hu ua "lineage / direct conversion" los yog "transdifferentiation" tau tsim los tuav lub hnub nyoog pub dawb thiab khaws cov "laus" molecular kos npe.

Txoj hauv kev no yog ua raws li qhov ncaj qha reprogramming ntawm tib neeg somatic hlwb, xws li fibroblasts, mus rau hauv cov neurons los ntawm kev muab ntau yam xovtooj ntawm tes-tshwj xeeb kev hloov pauv yam tsis muaj theem nrab de-differentiation theem rau hauv hiPSCs.225-227 Ib qho piv txwv yog tiam ntawm DA-induced. neurons (iNs) ncaj qha los ntawm nas embryonic fibroblasts228 thiab tib neeg astrocytes229 raws li kev tsim cov qauv tsim nyog los kawm txog hnub nyoog txog tib neeg neurodegeneration.

Qhov tseeb, cov txheej txheem no tso cai rau kev khaws cia ntawm kev laus ntawm cov genome. Thaum kawg, cov lus qhia rau kev hais txog cov kev txwv kev lom neeg thiab kev ua haujlwm ntawm hiPSC, tshwj xeeb tshaj yog qhov sib txawv ntawm cov neeg pub nyiaj hiPSC, kev lees paub ntawm cov kab lis kev cai purity, thiab genetic stability, yuav tsum tau txiav txim siab. los tswj kev sib txawv hauv hiPSC-los ntawm cov qauv thiab kom ntseeg tau cov txiaj ntsig zoo thiab qib siab rov tsim dua tshiab.

Cov lus qhia yav tom ntej hauv hiPSC daim ntawv thov nyob rau hauv cov ntsiab lus ntawm NDDs Tus Kheej Cov Tshuaj thiab Tshuaj Ntsuam Xyuas Tshuaj

AD thiab PD nthuav tawm qhov sib txawv thiab muaj qhov sib txawv hauv cov tsos mob; yog li, cov kab mob no tuaj yeem sawv cev rau ib pab pawg ntawm cov kab mob subtypes, 230,231 yog qhov tseem ceeb hauv kev sim tshuaj ntsuam xyuas thaum txhim kho putative DMTs los ntawm kev siv yeeb tshuaj-txhim kho kav.

Kondo et al.232 tau qhia tias hiPSCs muab los ntawm cov neeg mob fAD thiab sAD tau pom cov tshuaj sib txawv rau kev kho mob nrog docosahexaenoic acid (DHA), cov tshuaj uas yav dhau los ua tsis tiav hauv kev kho mob ADtrials.

Cov ntaub ntawv no yog qhia txog ntau hom subtypes ntawm AD uas muaj cov lus teb sib txawv rau kev kho mob. Yog li, yuav tsum tau ua kom cov neeg koom nrog kev tshawb fawb kom ua tiav cov txiaj ntsig hauv kev sim tshuaj ntsuam xyuas, txhais tau hais tias ntau qhov kev kho mob uas ua tsis tiav hauv kev sim tshuaj kho mob tseem yuav muaj peev xwm ua tau zoo hauv qee yam subtypes ntawm AD.

Kev txhim kho ntawm cov qauv preclinical tam sim no yuav pab txhawb kev ntsuam xyuas qhov tseeb ntawm cov tshuaj uas twb muaj lawm thiab tshiab los ntawm kev txheeb xyuas cov txiaj ntsig zoo dua thiab / lossis cov neeg mob tsim nyog.

Kondo et al.232 tau qhia ntxiv txog kev siv hluav taws xob ntawm hiPSC-los ntawm ADmodels rau kev soj ntsuam siab ntawm lub vaj huam sib luag ntawm cov khoom siv kho mob uas siv cov kab mob uas tau tsim yav dhau los phenotypes asoutcome ntsuas, uas yog, lub peev xwm txo qis Ab42: Ab40 piv hauv cov neurons tau los ntawm 13. AD neeg mob hiPSC kab.

Rau qhov sib xyaw ua ke muaj peev xwm txo qis neuronal Ab42:Ab40; Txawm li cas los xij, ib qho ntawm cov khoom xyaw uas muaj "cocktail" ntawm cromolyn, topiramate, thiab bromocriptine tsuas yog cawm tau tus kab mob no phenotypein hiPSC neurons tau los ntawm cov neeg mob fAD.232 Cov neeg mob caj ces raug cuam tshuam rau ntau yam ib puag ncig kuj tau tshawb nrhiav hiPSC-derived PD qauv, uas yog thim rov qab nrog GT, 174,233 muab cov ntaub ntawv pov thawj-ntawm-lub tswv yim validation rau tus kheej mus rau kev kho mob cuam tshuam.

Zuag qhia tag nrho, kev txhim kho ntxiv ntawm hiPSCtechnology thaum kawg tuaj yeem tso cai rau cov kws tshawb fawb kom stratify cov neeg mob raws li cov keeb kwm caj ces ntawm kev pheej hmoo los ntsuas cov noob caj noob ces cov lus teb sib txawv rau kev kho mob.

Regenerative Approaches rau Neurodegeneration

Lub peev xwm ntawm lub hlwb neurons kom rov tsim dua nyob rau hauv cov lus teb rau kev raug mob yog tsawg; nrog rau cov neeg laus neurogenesis txwv rau qee thaj tsam ntawm lub paj hlwb thiab hauv cov kab mob uas muaj cov kab mob neurodegeneration, xws li AD thiab PD, qhov ua rau muaj kev xav thiab kev coj cwj pwm tsis zoo yog rov qab tsis tau.

Txoj kev zoo siab tshaj plaws uas tshwm sim tawm ntawm hiPSC thev naus laus zis yog cov tswv yim kev tsim kho cov ntaub so ntswg txhawm rau rov tsim cov ntaub so ntswg ploj los ntawm kev hloov pauv ntawm hiPSCs.

Cov tswv yim kho cov kev hloov pauv no txhawb nqa lub peev xwm ntawm hiPSCsto kom sib txawv rau hauv ntau lub subclasses ntawm neural thiab glial cells.Whenas lub tswv yim ntawm kev hloov pauv ntawm hiPSCs los txhawb cov ntaub so ntswg rov qab los tseem nyob rau theem pib, nws yog qhov kev loj hlob sai, thiab cov pov thawj tsis ntev los no tau pom tias kev hloov pauv. ntawm hiPSCand ESCs tuaj yeem muaj txiaj ntsig zoo rau ntau yam kab mob, suav nrog hnub nyoog ntsig txog macular degeneration234,235 thiab txha caj qaum raug mob.236

Nrog rau qhov tseem ceeb ntawm no, kev sim tshuaj ntsuam xyuas tsis ntev los no ua los ntawm Song li al.,237 uas koom nrog kev hloov pauv autologous hiPSC-derived DA neuronsinto PD cov neeg mob, tau rov qab kho lub cev tsis muaj zog rau thawj zaug. Txoj kev tshawb nrhiav pom zoo no muab pov thawj ntawm lub tswv yim hais tias hiPSC-raws li kev hloov pauv cov txheej txheem muab lub platform zoo meej rau kev kho kom rov zoo dua hauv NDDs.

Txawm li cas los xij, nws yog ib qho tseem ceeb uas yuav tsum lees paub tias kev hloov pauv ntawm hiPSC yog nrog los ntawm ntau yam kev cov nyom, suav nrog kev pheej hmoo ntawm kev tsis txaus ntseeg thiab kev tsis lees paub los ntawm tus neeg mob.238,239 Txhawm rau txo qhov teeb meem no, ntau yam kev tiv thaiv kev tiv thaiv tiv thaiv tiv thaiv kev tiv thaiv kab mob.240 tam sim no tau tsim.

Ua ke nrog lawv tus kheej-regenerative zog, hiPSCs muaj ntau yam uas xav tau rau tus kheej cov tshuaj regenerative thiab ua rau tus txiv neej zoo tagnrho cov neeg sib tw rau kev kho dua tshiab raws li kev kho mob hauv CNS. tab sis kuj yog qhov xav tau rau DMT los ntawm kev siv cov noob caj noob ces kho.

Muab tau los ntawm cov neeg mob, hiPSCs tuaj yeem dhau los kho cov noob hloov kho hauv vitro, piv txwv li siv CRISPR-Cas9 thev naus laus zis, rau kev kho cov noob caj noob ces.

Tom qab ntawd, cov tshuaj kho caj ces tuaj yeem hloov pauv hauv tus neeg mob. Xws li DNA-modifying constructs yuav zoo tagnrho nyob rau hauv episomal thiab nws tus kheej-inactivating los ntawm lub sij hawm cov ntaub so ntswg tau hloov mus rau tus neeg mob kom txo tau qhov tshwm sim ntawm off-target teebmeem.

Daim ntawv qhia kev rau kev xa cov khoom tshawb nrhiav tshiab (IPs) los kho PD thiab AD

Txheej txheem cej luam ntawm Txoj Kev Loj Hlob tam sim no rau IPs

Cov kev tshawb fawb preclinical rau PD thiab AD kho tshiab yog qhov tseem ceeb hauv txoj kev loj hlob ntawm IPs. Lub hom phiaj ntawm qhov kev pabcuam preclinical rau kev kho cellular thiab GT IPs (CGTIPs) suav nrog cov hauv qab no: (1) tsim kom muaj kev lom zem (kev xaiv lub hom phiaj); (2) kev txheeb xyuas cov qib tshuaj lom neeg lom neeg (kev txhim kho thiab kev ua kom zoo dua qub); (3) kev xaiv cov qib pib muaj peev xwm, lub sij hawm nce koob tshuaj, thiab dosingregimen rau kev sim tshuaj; thiab (4) kev tsim kom muaj peev xwm thiab tsim nyog muaj kev nyab xeeb ntawm CGT-IP-kev npaj kho mob txoj hauv kev ntawm kev tswj hwm (ROA).

Cov kauj ruam no yog qhov tseem ceeb hauv kev npaj cov khoom rau Kev Tshawb Fawb Tshiab Tshuaj (IND) daim ntawv thov thiab Biologics License Application (BLA) xa. (1) Kev sib koom ua haujlwm qis thiab kev ua tau zoo thiab (4) kev ruaj ntseg profile tsis zoo yog cov laj thawj feem ntau rau kev ua tsis tiav ntawm CGT-IPs rau PD thiab AD kev kho mob (Daim duab 2).

Tsis tas li ntawd, kev tshuaj xyuas rov qab tsis ntev los no ntawm kev ncua lossis tsis lees txais kev pom zoo ntawm cov chaw kho mob tshiab los ntawm FDA ntawm 2000 thiab 2012 qhia tias tsis muaj kev qhia paub txog kev ua tau zoo ntawm lub hom phiaj thiab kev txiav txim siab ntawm cov tshuaj-kev nyab xeeb profile sawv cev rau qhov tseem ceeb ntawm qhov tsis ua tiav ntawm kev siv tshuaj tsim kho rau NDDs, suav nrog AD thiab PD.246

Txoj kev tshawb no kuj tau qhia txog qhov kev txhawj xeeb uas tsis tshua muaj kev txhais lus hauv kev hloov pauv los ntawm kev tshawb fawb txog tsiaj txhu mus rau tib neeg kev sim tshuaj. Nws yog ib qho tseem ceeb kom nco ntsoov tias FDA tau paub zoo txog cov kev tsis txaus no. FDA nyuam qhuav tsim cov lus qhia uas pom zoo kom txo qis kev siv tsiaj rau IPvalidations. Piv txwv li, nyob rau hauv cov ntsiab lus ntawm cov tsiaj tsis tshua muaj kev sib raug zoo ntawm cov khoom siv kho mob, FDA tso cai rau kev ntsuam xyuas ntawm lwm cov kev siv tau zoo nrog cov qauv zoo sib xws thiab tsim nyog.

Qhov tshwm sim ntawm AD thiab PD tus neeg mob tau txais los ntawm hiPSCsand cov txheej txheem cuam tshuam tau teev tseg hauv qhov kev tshuaj xyuas no tuaj yeem muab cov kev sim lwm txoj hauv kev rau kev tsim cov txheej txheem CGT-IPs.Ua raws li cov lus pom zoo no, kev coj ua hauv vitrobased kev tshawb fawb suav nrog kev txiav txim siab txog kev nyab xeeb, kev noj tshuaj kom zoo, kev soj ntsuam ua haujlwm. , immunophenotyping, morphologic ntsuam xyuas, cov ntaub ntawv toxicology thaum ntxov, pharmacokinetics, thiab pharmacodynamics ntawm tus IP yuav ua tau raws li FDA xav tau los tsim kom muaj kev lom zem ntawm cov khoom.

Tsis tas li ntawd, nrog kev siv cov kev tshawb fawb hauv vitro, hiPSCs feem ntau yuav muaj txiaj ntsig zoo rau kev txheeb xyuas cov teeb meem kev nyab xeeb thiab cov txheej txheem ntawm kev nqis tes ua (MOA) ntawm kev tshawb nrhiavCGT-IPs. Cov kev txiav txim siab no tau ua raws li FDA cov lus qhia uas pom zoo kom koom nrog cov hauv paus ntsiab lus ntawm "3Rs," txhawm rau tsim cov txheej txheem kev sim uas txhawb kom txo qis, ua kom zoo dua qub, thiab hloov tsiaj siv, raws li kev ua raws li cov kev cai ntawm Tsiaj Kev Noj Qab Haus Huv Txoj Cai Hloov Kho ntawm 1976 (7 USC2131 et seq.).

Lub tswv yim ntawm kev hloov tsiaj hom txhawb kev siv hluav taws xob ntawm AD thiab PD hauv vitro qauv kev pab cuam. Qhov tsim nyog ntawm cov kev siv zog no yuav tsum tau txiav txim siab ntau dua nrog kev ntsuas ntawm "cov nyhuv hloov tshiab," yog tias muaj, ntawm lub peev xwm ntawm qhov kev sim tshuaj ntsuam xyuas ua ntej muab cov ntaub ntawv tsim nyog hais txog kev nyab xeeb thiab kev ua haujlwm ntawm CGT-IP cov khoom.

Cov kev sib tham saum toj no qhia txog qhov muaj peev xwm ntawm kev tsim cov ntaub ntawv ntxov ntawm qhov kev kho mob rau IND kev nce qib uas siv feem ntau hauv vitro kuaj thiab kev siv tau, tshwj xeeb tshaj yog nyob rau hauv cov ntsiab lus ntawm kev sim tshuaj preclinical, nrog rau theem 1a kev soj ntsuam kuaj mob (Daim duab 2). Tsis tas li ntawd, kev tshuaj ntsuam xyuas qib siab, suav nrog kev txwv koob tshuaj tiv thaiv kev nyab xeeb thiab kev ntsuas tshuaj lom, tuaj yeem vam khom, yam tsawg kawg nkaus, ntawm kev ntsuas hauv vitro.

Qhov chaw kho mob tshiab no cuam tshuam txog kev nyab xeeb, tshuaj noj tshuaj, tshuaj pharmacodynamic, kam rau ua, thiab biomarkerdata yuav qhia txog kev txiav txim siab tom qab kho txog IPs tshiab. Yog li, kev tshawb fawb txog tsiaj txhu tsim nyog los daws cov teeb meem tseem ceeb yuav tsum tau txiav txim siab tsuas yog tom qab kev txhim kho ntawm CGT-IP cov khoom lag luam nce mus rau qhov kev tshawb fawb tom ntej.

Piv txwv li, yog tias kev tsim khoom / kev hloov pauv tshwm sim, xws li qhov kev sib piv ntawm cov khoom tom qab CGT rau cov khoom siv thaum ntxov (kuaj hauv vitro) tsis paub meej, tom qab ntawd ntxiv cov kev tshawb fawb vivopreclinical tej zaum yuav xav tau los txuas ob yam khoom. Cov kev tshawb fawb zoo li no tso cai rau cov ntaub ntawv sau nrog cov khoom lag luam thaum ntxov los txhawb kev txhim kho yav tom ntej lossis daim ntawv tso cai.

Yog li ntawd, peb xav hais tias ua ntej pib qhov tseeb preclinicalstudies nyob rau hauv cov tsiaj chaw, nyob rau hauv vitro kev tshawb fawb yuav tsum tau ua rau kev txheeb xyuas ntawm tej yam kev nyab xeeb teeb meem thiab MOA ntawm ib qho kev tshawb nrhiav CGT-IP cov khoom (Daim duab 2).

Nrog rau qhov hais tias, peb xav kom ntxiv cov kev tshawb fawb hauv vitro nrog kev ntsuam xyuas ntawm lub roj teeb ntawm lub cev thiab kev ua haujlwm phenotypes ntawm cov khoom hauv qab hauv vivo kev tswj hwm. Cov kev ntsuam xyuas yuav sim tshwj xeeb rau kev kho kom zoo ntawm tus qauv kab mob phenotypes tsim nyob rau hauv hiPSC-raws li kab mob qauv, raws li yav dhau los ua qauv qhia.140,174,193,233

Raws li, qhov kev sim tshuaj ntsuam xyuas ua ntej yuav tsum koom nrog kev sib koom ua ke, ntau txoj hauv kev kom ua tiav kev nkag siab txog kev lom neeg plausibility ntawm kev siv cov kev tshawb nrhiav CGT cov khoom tsim los ntawm cov neeg mob AD thiab PD. Txhawm rau txheeb xyuas cov txheej txheem ntawm kev lees paub cov khoom lag luam GT rau IND xa tawm, peb qhia kom ncav cuag FDA ntawm cov kauj ruam ntxov tshaj plaws ntawm kev tsim khoom, los ntawm kev ua ntej ua ntej IND, uas yog kev sib tham tsis raug cai, kev sib tham tsis raug cai ntawm cov kws tshuaj xyuas los ntawm Pharmacology / Toxicology. Ceg ntawm lub koom haum thiab tus neeg soj ntsuam.

Cov lus qhia muab los ntawm Lub Chaw rau Kev Ntsuam Xyuas Biologics thiab Kev Tshawb Fawb (CBER) / Lub Chaw Haujlwm ntawm Cellular, Tissue thiab Gene Therapies (OCTGT) yuav muaj txiaj ntsig zoo los txiav txim siab thaum npaj cov txheej txheem zaum kawg fordefinitive preclinical kev tshawb fawb, nrog rau hauv kev npaj ntau ntu ntawm cov ntaub ntawv luv luv rau lub pre-IND rooj sib tham.

Cov tsiaj txhu raug xaiv rau kev ntsuam xyuas ntawm bioactivity thiab kev nyab xeeb yuav tsum ua kom pom cov lus teb abiological rau cov khoom tshawb nrhiav CGT, zoo ib yam li qhov xav tau hauv tib neeg, los tsim cov ntaub ntawv los qhia kev sim tshuaj ntsuam xyuas.

Kev txiav txim siab rau kev txiav txim siab txog hom tsiaj muaj xws li hauv qab no: (1) kev sib piv ntawm lub cev thiab lub cev rau tib neeg; (2) permissiveness/susceptibility to infection by, andreplication of, viral vectors or microbial vectors for GT; (3) kev tiv thaiv kab mob rau tib neeg cov khoom CGT lossis tib neeg kev hloov pauv tau qhia los ntawm cov khoom GT; thiab (4) muaj peev xwm siv qhov kev npaj kho mob xa mus rau qhov txheej txheem / txheej txheem.

Cov lus qhia meej

Kev nrhiav kev kho mob zoo DMTs rau cov hnub nyoog ntsig txog NDDs, xws li AD thiab PD, tau ntsib nrog kev ua tsis tiav, txawm tias dhau 40 xyoo ntawm kev tshawb fawb. Ntau yam yog lub luag haujlwm rau qhov tsis muaj AD thiab PD DMTs, thiab cov qauv kab mob tsis txaus ua rau muaj kev txwv loj.

Txawm li cas los xij, kev sim tshuaj ntsuam xyuas ntawm cov neeg sib tw DMT tsis tuaj yeem raug tso tseg thaum tos rau tus qauv "zoo meej" NDD. Cov kev cai IND tam sim no tuaj yeem cuam tshuam kev tshawb fawb tam sim no thiab yav tom ntej ntawm NDD kev kho mob los ntawm kev tso siab ntau dhau ntawm cov ntaub ntawv tsim los ntawm cov qauv tsiaj tsis txaus, ua rau qeeb qeeb mus rau kev ua tiav DMT.

Nrog rau qhov tshwm sim ntawm tus neeg mob-derived hiPSCs, thaj teb tau nkag mus rau lub sijhawm tshiab hauv NDD kev tshawb fawb, ua kom muaj kev tshawb nrhiav ua ntej hauv cov ntsiab lus ntawm txhua tus neeg mob cov keeb kwm yav dhau los, uas yog qhov tseem ceeb hauv kev txhim kho DMTs rau cov kab mob nyuaj. Ua ke nrog cov txheej txheem tshiab gene-editing thiab xa tawm cov tswv yim, hiPSCs sawv cev rau cov cuab yeej tshiab thiab cog lus ua ntej uas pab txhawb tus qauv kab mob thiab kev tshawb nrhiav tshuaj.

Qhov xaus, qhov kev siv hluav taws xob ntawm cov qauv nas muaj txiaj ntsig zoo hauv ntau yam ntawm kev tshuaj ntsuam xyuas ua ntej, xws li kev ntsuas kev nyab xeeb, kev ua haujlwm bioactivity, thiab cov txiaj ntsig ua haujlwm, peb yuav tsum tau (1) lees paub cov txiaj ntsig ntawm NDD cov qauv tsim los ntawm hiPSCsand xav txog lawv cov khoom siv ntxiv. platform rau kev ntsuam xyuas kev ua tau zoo hauv kev tshawb fawb preclinical, (2) ua hauj lwm ntawm kev txhim kho cov tsiaj tam sim no thiab cov qauv ntawm tes-thiab cov qauv tsim kho uas yuav muaj feem xyuam rau kev ntsuam xyuas cov kev kho mob precision, thiab (3) txhais cov txiaj ntsig kev kho mob uas ntsuas tau ntawm cov kev kho mob thiab raws li , xaiv tus qauv tsim nyog tshaj plaws system/s.

NYEEM NTXIV

Cov ntaub ntawv ntxiv tuaj yeem pom hauv online ntawmhttps://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.001.

REFERENCES

1. Prince, M., Wimo, A., Guerchet, M., Ali, G.-C., Wu, Y.-T., and Prina, M. (2015).World Alzheimer Report 2015 The Global Impact of Dementia Ib qho Kev Tshawb Fawb Txog Kev Tshaj Tawm, Qhov tshwm sim, Tus nqi, thiab Kev Nyuaj Siab (Alzheimer's Disease International).

2. Murray, CJL, Vos, T., and Lopez, A.; GBD 2015 Tus Kab Mob thiab Kev Raug Mob thiab Kev Sib Raug Zoo (2016). Ntiaj teb no, lub regional, thiab lub teb chaws tshwm sim, prevalence, thiab xyoo nyob nrog kev tsis taus rau 310 kab mob thiab raug mob, 1990-2015: ib tug systematic tsom xam rau lub ntiaj teb no Burden of Disease Study 2015. Lancet 388, 1545–1602.

3. Qiu, C., Kivipelto, M., and von Strauss, E. (2009). Epidemiology ntawm Alzheimer's disease: tshwm sim, kev txiav txim, thiab cov tswv yim rau kev cuam tshuam. Dialogues Clin.Neurosci. 11, 111–128.

4. Levy, G. (2007). Kev sib raug zoo ntawm tus kab mob Parkinson nrog kev laus. Arch. Neurol. 64, 1242–1246.

5. Hebert, LE, Weuve, J., Scherr, PA, and Evans, DA (2013). Alzheimer's disease hauv Tebchaws Meskas (2010-2050) tau kwv yees siv qhov kev suav pej xeem xyoo 2010. Neurology 80, 1778–1783.

6. Alzheimer's Association (2020). 2020 Alzheimer's Disease Facts and Figures.Alzheimers Dement. 16, 391–460.

7. Wimo, A., Guerchet, M., Ali, GC, Wu, YT, Prina, AM, Winblad, B., Jönsson, L., Liu, Z., and Prince, M. (2017). Cov nqi thoob ntiaj teb ntawm dementia 2015 thiab kev sib piv nrog 2010. Alzheimers Dement. 13, 1–7.

8. Cummings, JL, Morstorf, T., and Zhong, K. (2014). Alzheimer's tus kab mob tshuaj txoj kev loj hlob pipeline: ob peb tus neeg sib tw, nquag ua tsis tiav. Alzheimer's Res. Ther. 6, 37 ib.

9. Dong, J., Cui, Y., Li, S., and Le, W. (2016). Tam sim no Pharmaceutical Treatments thiab Alternative Therapies of Parkinson's Disease. Curr. Neuropharmacol. 14, 339–355 : kuv.

10. Stoker, TB (2018). Parkinson's Disease: Pathogenesis thiab Clinical Aspects., JCGreenland, ed. (Codon Publications). https://doi.org/10.15586/codonpublications. Parkinson tus kab mob.2018.

11. Hung, SY, and Fu, WM (2017). Cov neeg sib tw tshuaj nyob rau hauv kev sim tshuaj rau Alzheimer's kab mob. J. Biomed. Sci. 24, 47 Ib.

12. Lang, AE, and Espay, AJ (2018). Kev Hloov Kho Kab Mob hauv Parkinson's Disease: Txoj Kev Tam Sim No, Cov Teeb Meem, thiab Kev Xav Txog Yav Tom Ntej. Mon. Teeb meem. 33, 660–677.

For more information:1950477648nn@gmail.com