Evolving Zaj Dab Neeg Ntawm Apolipoprotein L1 Nephropathy: Qhov Kawg Ntawm Qhov Pib

Abstract|Genetic coding variants nyob rau hauv APOL1, uas encodes apolipoprotein L1 (APOL1), raug txheeb xyuas nyob rau hauv 2010 thiab yog ib qho tseem ceeb ntawm cov tib neeg ntawm sub-Saharan African caj ces. Kwv yees li 13% ntawm cov neeg Asmeskas Asmeskas muaj ob lub APOL1 kev pheej hmoo alleles. Cov variants no, hu ua G1 thiab G2, yog nquagua rau mob raum- hu ua APOL1 nephropathy - uas feem ntau tshwm sim raws li focal segmental glomerulosclerosis thiab kho mob.mob ntshav siabthiabarterionephrosclerosis. Kev tshawb fawb txog kab lis kev cai ntawm tes qhia tias APOL1 qhov sib txawv ua rau lub cev tsis ua haujlwm los ntawm ntau cov txheej txheem, suav nrog kev hloov pauv hauv cation channel kev ua haujlwm,inflammasome ua kom,nce endoplasmic reticulum kev nyuaj siabua kom cov protein kinase R,mitochondrial tsis ua haujlwm, thiabkev cuam tshuam ntawm APOL1 ubiquitylation. Qhov kev pheej hmoo ntawm APOL1 nephropathy feem ntau yog nyob rau cov tib neeg uas muaj ob qhov kev pheej hmoo ntawm APOL1. Txawm li cas los xij, tsuas yog qee tus neeg tsawg ntawm ob tus APOL1 qhov kev pheej hmoo alleles tsim kab mob raum, qhia txog qhov xav tau rau 'thib ob'. Qhov zoo tshaj plaws-pom zoo tshaj plaws lub luag haujlwm rau qhov 'thib ob' yog tus kab mob kis tau ntev, tshwj xeeb yog HIV-1, uas ua rau muaj kev cuam tshuam ntawm interferon-mediated activation ntawm APOL1 cov neeg txhawb nqa, txawm hais tias feem ntau cov neeg uas muaj APOL1 nephropathy tsis muaj qhov pom tseeb cofactor. Cov kev kho tam sim no rau APOL1 nephropathies tsis tsim nyogtxwv tsis pub muaj kev mob raum mob ntev, thiabcov kev kho mob molecular tshiabyog nyob rau hauv kev sim tshuaj.

NEW HERBAL FORMULATION FOR KIDNEY DISEASE

Txij li thaum nws nrhiav tau nyob rau hauv 1997, kev tshawb fawb kev siv zog tau nthuav tawm ntau qhov xwm txheej ntawm apolipoprotein L1 (APOL1) thiab, tshwj xeeb tshaj yog, nws cuam tshuam rau kev hloov mus raukab mob parasiticthiab covpathogenesis ntawm lub raum kab mob. Qhov kev tshawb pom ntawm qhov sib txawv hauv APOL1 hauv xyoo 2010 tau txhim kho peb txoj kev nkag siab ntawm qhov tsis sib xws ntawm qhov ntau ntawmcov kab mob raum uas tsis yog mob ntshav qab zibnyob rau hauv cov tib neeg nrog sub-Saharan African caj ces 1,2. Tom qab Allied yeej ntawm El Alamein xyoo 1942, Winston Churchill tau hais tias "Nws tsis yog qhov kawg. Nws tsis yog qhov pib ntawm qhov kawg. Tab sis nws yog, tej zaum, qhov kawg ntawm qhov pib". Tam sim no, nyob ib ncig ntawm kaum xyoo tom qab kev tshawb pom ntawm APOL1 qhov kev pheej hmoo sib txawv, tej zaum peb tau mus txog qhov kawg ntawm qhov pib hauv peb txoj haujlwm kom nkag siab txog cov spectrum thiab cov txheej txheem ntawm APOL1 nephropathies. Txawm li cas los xij, peb tsuas yog tam sim no pib nrhiav kev kho mob zoo.

APOL1 qhov kev pheej hmoo genotypes, txhais los ntawm G1 thiab G2 qhov kev pheej hmoo alleles, tsis muaj nyob hauv cov neeg tsis muaj neeg African caj ces thiab yuav hloov zuj zus los tiv thaiv cov neeg nqa khoom hauv West Africa los ntawm African pw tsaug zog. Kev tawg ntawm cov neeg los ntawm sab hnub poob thiab Central Africa mus rau Asmeskas thiab Caribbean Islands tuaj raws li qhov tshwm sim ntawm trans-Atlantic qhev kev lag luam thiab kev tsiv teb tsaws tsis ntev los no tau ua rau muaj kev faib thoob ntiaj teb ntawm APOL1 variants4,5. Cov alleles yog li ntawd muaj ntau ntawm cov neeg Asmeskas Asmeskas, nrog rau kev sib xyaw ua ke ntawm kwv yees li 34% 6,7. Kev sib koom ua ke ntawm APOL1 variants thiab lub raum ua haujlwm tsis nkag siab. Kev soj ntsuam uas ua haujlwm tau zoo (tsis yog pseudogenized) APOL1 noob muaj nyob hauv tsuas yog ob peb hom tsiaj African primate thiab kev txheeb xyuas ntawm APOL1-null tus neeg uas muaj lub raum ua haujlwm tsis zoo qhia tias cov noob no tsis tas yuav tsum muaj rau lub raum ua haujlwm 8,9 . Los ntawm qhov kev xav no, APOL1 coding variants txuam nrog rau cov kab mob hauv lub raum zoo li sawv cev rau "tau txais kev ua haujlwm tsis zoo" variants8,10. Yog li, kev xaiv ntuj tsim nyob rau hauv sub-Saharan African cov pej xeem yuav zoo li qhov chaw no los ntawm kev ntsuas qhov txiaj ntsig zoo ntawm cov kev hloov pauv ntawm trypanosomal kev tiv thaiv nrog kev cuam tshuam rau lub raum kev ua haujlwm11. Ntxiv rau qhov cuam tshuam rau cov kab mob glomerular thawj, cov kab mob sib txawv no kuj tseem tuaj yeem hloov kho cov txiaj ntsig hauv lwm lub raum thiab cov kab mob extrarenal, xws li raum allografts, kab mob plawv, cardiomyopathies, thiab preeclampsia12-15.

Qhov Kev Ntsuam Xyuas no qhia txog cov kev nkag siab uas tau txais los ntawm kev tshawb fawb xyoo dhau los rau hauv lub luag haujlwm ntawm APOL1 qhov sib txawv ntawm cov kab mob raum thiab muab cov ntsiab lus rau kev tshawb pom uas xav tias yuav tshwm sim nyob rau xyoo tom ntej. Peb piav qhia txog cov ntsiab lus tseem ceeb ntawm APOL1 lub hauv paus kev paub, tshwj xeeb tshaj yog tsom rau qhov kev tshawb pom muaj feem cuam tshuam rau nephrology nrog rau qhov tseem ceeb ntawm peb txoj kev nkag siab txog cov noob caj noob ces, cov qauv protein, thiab kev ua haujlwm lom neeg ntawm APOL1 ntau yam thiab lawv cov koom haum nrog cov kab mob cardiorenal.

Cov ntsiab lus tseem ceeb

• Nyob rau hauv sib piv rau lwm cov neeg hauv tsev neeg APOL, uas feem ntau yog intracellular, APOL1 muaj ib tug tshwj xeeb secretory signal peptide, uas ua rau nws secretion mus rau hauv plasma.

• APOL1 lub raum txaus ntshai alleles tiv thaiv African tib neeg trypanosomiasis tab sis yog ib qho kev pheej hmoo rau cov kab mob raum mus rau cov neeg uas muaj ob qho kev pheej hmoo alleles.

• APOL1 kev pheej hmoo allele zaus yog ~ 35% nyob rau hauv African American cov pej xeem nyob rau hauv lub tebchaws United States, nrog ~ 13% ntawm cov tib neeg muaj ob qho kev pheej hmoo alleles; qhov siab tshaj plaws allele frequencies muaj nyob rau hauv West African pejxeem thiab lawv cov xeeb leej xeeb ntxwv.

• Cov qauv ntawm tes thiab nas cuam tshuam txog endolysosomal thiab mitochondrial dysfunction, hloov ion channel kev ua, hloov autophagy, thiab ua kom cov protein kinase R nyob rau hauv lub pathogenesis ntawm APOL1-mob raum kab mob; Txawm li cas los xij, qhov cuam tshuam ntawm txoj kev raug mob no rau tib neeg tus kab mob tseem tsis tau daws.

• Cov kab mob raum APOL1 zoo li yuav loj tuaj, thiab cov kev kho mob tam sim no feem ntau siv tsis tau; hom phiaj kho cov tswv yim tuav cov lus cog tseg tshaj plaws.

APOL1 cov protein

Xyoo 1997, cov kws tshawb nrhiav nrhiav kom paub cov khoom noj protein ntawm ApoA 1- muaj lipoproteins - uas muaj nyob rau hauv high-density lipoprotein (HDL) hais - cais cov protein tshiab, uas yog hu ua ApoL16. Plaub xyoos tom qab ntawd, lawv tau piav txog peb tsev neeg APOL ntxiv, ApoL I–IV (tam sim no hu ua APOL 1–4). APOL tsev neeg tau nthuav dav ntxiv rau xyoo 2001 thaum ob pawg cloned APOL gene pawg ntawm chromosome 22, uas kuj tau encodes APOL5 thiab APOL6 (refs17,18). Txawm hais tias qee cov kws tshawb fawb txuas ntxiv siv "ApoL", ua raws li cov lus qhia ntawm cov lipoprotein, hauv qhov Kev Ntsuam Xyuas no peb siv HUGO Gene Nomenclature Committee-pom zoo nomenclature thiab style rau tib neeg cov proteins (APOL) thiab noob (APOL) 17.

APOL1 RNA tau nthuav tawm hauv ntau cov ntaub so ntswg18. APOL1 yog qhov tshwj xeeb ntawm APOL genes hauv kev encoding lub teeb liab secretory peptide, uas ua rau lub zais ntawm APOL1 rau hauv ntshav (Fig. 1a). Txawm li cas los xij, APOL1 muaj nyob rau hauv tib neeg thiab ntau lub Ntiaj Teb Qub primates, tab sis yog tsis muaj nyob rau hauv lwm yam tsiaj, qhia tias APOL1 yuav tshwm sim los ntawm tandem gene duplication thaum lub sij hawm primate evolution nyob ib ncig ntawm 30 lab xyoo dhau los19.

Hauv xyoo 2009, kev tshawb fawb ntawm APOL cov neeg hauv tsev neeg tau pom tias APOL1-6 muaj nyob rau hauv tib neeg thiab qhov kev hloov pauv sai ntawm simian primates tshwm sim hauv cov thawj koom nrog hauv kev sib cuam tshuam ntawm tus tswv tsev-parasites. Piv txwv li hauv APOL1, cov kab ke nrog cov pov thawj ntawm kev hloov pauv sai yog tam sim no nyob rau hauv lossis nyob ib sab ntawm lub npe ntawm APOL1, uas cuam tshuam nrog cov tshuaj tiv thaiv kab mob ntshav qab zib (SRA) hauv trypanosomes, yuav xav txog lub sijhawm ntev ntawm tus tswv tsev-parasite kev sib cuam tshuam20.

Evolution ntawm APOL1 variants

Lub nra hnyav ntawm CKD thiab lub raum tsis ua haujlwm - tshwj xeeb tshaj yog, qhov ua tau zoo tshaj plaws ntawm focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) thiab HIV-associated nephropathy (HIVAN) - ntawm cov neeg Asmeskas Asmeskas tau hais tias cov kev pheej hmoo tshwj xeeb muaj feem cuam tshuam thiab cov kev hloov pauv no yuav ua kom muaj txiaj ntsig zoo. ntawm African tau txais haplotypes. Hauv 2008, ob txoj kev tshawb fawb tau siv lub tswv yim sib xyaw ua ke los txheeb xyuas cov chromosomal ntu ntawm African keeb kwm uas muaj txiaj ntsig zoo rau cov neeg mob uas muaj FSGS pom zoo thiab tsis mob raum tsis ua haujlwm. Ib pab pawg tau txheeb xyuas thaj tsam ntawm chromosome 22, nyob rau hauv MYH9, uas muaj kev cuam tshuam nrog FSGS thiab HIVAN; Qhov kev tshawb pom no tau rov ua dua rau cov neeg mob uas muaj ntshav siab nephrosclerosis thiab tsis mob raum tsis ua haujlwm, tab sis tsis yog nyob rau hauv cov neeg mob uas muaj mob raum tsis ua haujlwm21. Lwm pab pawg tau txheeb xyuas tib thaj av African caj ces txuas ntxiv ntawm chromosome 22 nrog rau lub raum tsis ua mob ntshav qab zib tab sis zoo ib yam, tsis yog hauv cov neeg mob ntshav qab zib uas muaj lub raum tsis ua haujlwm22. Cov kev tshawb pom no tau coj mus rau qhov kev tshawb pom 2 xyoos tom qab ntawm African-specific variants hauv APOL1 gene, uas nyob ib sab ntawm MYH9. Ob qhov kev tshawb fawb tau txheeb xyuas peb qhov sib txawv ntawm APOL1 nyob ze ntawm C-terminal SRA-binding domain ntawm APOL1 (Fig. 1a) uas yog lub luag haujlwm tseem ceeb rau kev koom nrog cov kab mob raum1. Ob hom haplo sib txawv tau hu ua G1 thiab G2, nrog G1 (rs73885319 thiab rs60910145) suav nrog ob qhov tsis sib xws ntawm coding variants (Ser342Gly, Ile384Met), thiab G2 (rs71785313) uas muaj ob qhov sib txawv ntawm cov amino acid. Kev tshem tawm: del Asn388 thiab del Tyr3891. Nyob rau hauv West Africans thiab lawv cov xeeb leej xeeb ntxwv tsis ntev los no, ob lub alleles (G1 thiab G2) tsim ob hom variant haplotypes thiab ib qho tsis tshua muaj haplotype (Fig. 1b) 13. Cov poj koob yawm txwv haplotype yog hu ua G0 thiab tsis nqa G1 lossis G2 variants1,13. Thaum tsis muaj G0, qhov kev pheej hmoo sib txawv tau pom muaj kev sib koom ua ke nrog FSGS, tsis muaj ntshav qab zib raum tsis ua haujlwm, thiab HIVAN, ua rau kev txiav txim siab tias lawv ua rau muaj kev pheej hmoo siab dua ntawm cov kab mob hauv lub raum hauv African Americans1,2,13 (Fig. .1c).

Kev poob haujlwm lossis nce kev ua haujlwm tsis zoo

Tsuas yog rau ib txoj kev tshawb fawb South African, uas tau pom tias muaj kev koom tes tseem ceeb ntawm G1 nrog HIVAN23, cov pov thawj ntau dhau los ntawm kev tswj xyuas cov ntaub ntawv thiab cov kev tshawb fawb hauv pawg qhia tias APOL1 qhov kev pheej hmoo sib txawv ua raws li tus qauv tsis zoo ntawm cov qub txeeg qub teg. Feem ntau recessive alleles yog txuam nrog ib tug poob ntawm noob muaj nuj nqi; Txawm li cas los xij, qee cov pov thawj qhia tias APOL1 qhov sib txawv tuaj yeem tawm tsam qhov kev coj ua no. Txawm hais tias tsawg kawg ib qho kev tshawb fawb hauv vitro tsis tau soj ntsuam toxicity raws li kev qhia ntawm APOL1 qhov kev pheej hmoo ntawm cov kab mob hauv lub raum, txhawb kev poob-ntawm-function mechanism24, feem ntau cov kev tshawb fawb qhia tias APOL1 pheej hmoo alleles ua raws li kev nce-ntawm-tsis ua haujlwm mechanism8,9. Ib qho qauv qhia tias kev sib xyaw ua ke ntawm APOL1 ua rau muaj kev cuam tshuam ntawm kev ua qub txeeg qub teg nrog kev nce-ntawm-kev ua haujlwm tsis zoo rau G1 thiab G2 thiab kev tawm tsam ntawm toxicity los ntawm G0 (ref.25). Lwm txoj kev tshawb fawb 26 tau tshaj tawm tias G0 cawm G1 thiab G2 toxicity los ntawm kev thauj mus los.e variant proteins los ntawm endoplasmic reticulum mus rau cytoplasm ntawm lipid droplets; tus qauv no qhia tias G{{0}} tuaj yeem ua tus thawj tswj hwm ntawm toxicity los ntawm oligomerizing nrog cov proteins sib txawv thiab ua haujlwm raws li tus kws kho mob. Lwm tus tau pom tias G1 thiab G2, tab sis tsis yog G0, tsim cov multimers hauv mitochondrial matrix thiab induce cell tuag los ntawm activating mitochondrial permeability hloov pore27. Tsis ntev los no, cov kws tshawb fawb tau tshaj tawm cov qauv uas muaj kev pheej hmoo alleles cuam tshuam nrog kev txhim kho cation permease kev ua piv nrog cov siv genotype28.

Daim duab 1|APOL1 domains thiab variants. ib|APOL1 protein muaj plaub lub luag haujlwm ua haujlwm thiab lub teeb liab peptide, uas yuav tsum muaj rau kev zais ntawm daim siab tsim tawm APOL1 rau hauv cov ntshav. Cov ntaub ntawv ntawm APOL1 uas tsis muaj lub teeb liab peptide vim yog lwm txoj kev sib txuas yog khaws cia raws li cov protein hauv lub cev. G1 thiab G2 variant isoforms yog tus tsav tsheb tseem ceeb ntawm APOL1- kho mob raum kab mob (CKD). Lub xub ntiag ntawm ob qhov kev hloov pauv tsis zoo (Ser342Gly thiab Ile384Met) nyob rau hauv nucleotide ib ntus encoding cov tshuaj tiv thaiv kab mob sib txuas nrog cov protein-binding domain ntawm APOL1 generates G1 variant, whereas 6 base-pair deletion uas ua rau poob ntawm ob amino acids (delAsn38). thiab delTry389) tsim cov G2 variant. b|Peb qhov kev pheej hmoo rau lub raum variants tsim tsuas yog plaub qhov kev soj ntsuam haplotypes. Raws li qhov sib thooj ntawm lub cev sib thooj ntawm peb tus kab mob sib koom ua ke, cov xwm txheej sib xyaw ua ke tsis tau pom thiab yog li ntawd G1 thiab G2 alleles yog sib koom ua ke thiab tsis tshwm sim ua ke ntawm tib chromosome. G1 thiab G2 haplotypes tshwj xeeb rau cov tib neeg uas muaj caj ces sub-Saharan thaum poj koob yawm txwv G0 haplotype muaj nyob hauv txhua tus neeg ntiaj teb. Haplotype zaus tau qhia rau cov neeg Asmeskas neeg Asmeskas noj qab haus huv7. c|Susceptibility thiab tsis kam (qhia los ntawm liab thiab xiav shading, ntsig txog) rau tus neeg mob African trypanosomiasis (HAT) tshwm sim los ntawm Trypanosoma brucei rhodesiense thiab ntev HAT tshwm sim los ntawm Tb gambiense, thiab kev pheej hmoo ntawm APOL1- koom nrog CKD, sib txawv raws li kev ua haujlwm ntawm APOL1 haplotype. Heterozygous los yog homozygous carriers ntawm G{{30}} allele tsis muaj kev pheej hmoo ntawm mob raum. Cov neeg nqa khoom ntawm 1 lossis 2 daim ntawv theej ntawm G1 allele yog qhov kis tau los ntawm Tb gambiense tab sis tsis tshua muaj cov tsos mob ntawm HAT; lub mechanism ntawm lub koom haum tiv thaiv no tsis paub. G2 variant protein ua tau zoo lyses Tb rhodesiense hauv vitro, yog li txwv tsis pub kis kab mob hauv G2 cov neeg nqa khoom. Cov neeg uas muaj G1/G1, G2/G2, thiab G1/G2 genotypes muaj qhov pheej hmoo ntawm CKD. Hauv qee qhov chaw tsis tshua muaj tshwm sim (piv txwv li, hauv cov tib neeg uas tsis kho tus kab mob HIV), G1 / G0 cov tib neeg kuj tuaj yeem muaj kev pheej hmoo ntawm CKD.

Ntawm qhov kev ceeb toom, kev sib piv ntawm ib txwm tshwm sim G1 thiab G2 haplotypes nrog cov haplotypes dag siv hauv kev sim ua qauv pom tias muaj cov amino acid hloov hauv lwm qhov ntawm lub nplhaib tshwm sim G1 thiab G2 haplotypes uas tsis muaj nyob rau hauv cov khoom siv feem ntau siv, siv. haplotype 29. Cov xwm txheej no tshwm sim, sib txuas sib txawv cuam tshuam rau cov khoom ntawm cov protein qhia thiab hloov kho cov qib ntawm kev pheej hmoo ntawm allele-mediated toxicity. Cov kev tshawb pom no txhawb nqa qhov nce-ntawm-tshuaj toxicity hypothesis thiab piav qhia ntxiv tias vim li cas qee qhov kev tshawb fawb tsis pom kev txhim kho toxicity nrog cov kev pheej hmoo sib txawv29. A 2020 txoj kev tshawb nrhiav pom tias APOL1 muaj kev phom sij alleles muaj cov tshuaj lom tshuaj lom neeg nyob hauv tib neeg lub raum HEK293 hlwb, ua rau poob ntawm cell viability, cell o, thiab dysregulation ntawm lub zog metabolism30. Cov teebmeem no tsis tau txo qis los ntawm kev sib koom ua ke ntawm G0, txhawb kev xav tias APOL1 pheej hmoo alleles tau txais toxicity hauv kev nce-ntawm-kev ua haujlwm.