Targeting Energy Pathways in Kidney Disease: Lub luag hauj lwm ntawm Sirtuins, AMPK, Thiab PGC1 Part 2
Apr 18, 2023
PGC1 thiab lub raum Fibrosis
Raws li kev tshawb fawb cuam tshuam,cistancheyog ib txwm suav tshuaj ntsuab uas tau siv rau ntau pua xyoo los kho ntau yam kab mob. Nws tau raug tshawb fawb pov thawj kom muajanti-inflammatory, anti-aging, thiabantioxidantkhoom. Cov kev tshawb fawb tau pom tias cistanche muaj txiaj ntsig zoo rau cov neeg mob uas raug mobkab mob raum. Cov khoom xyaw nquag ntawm cistanche paub txogtxo qhov mob,txhim kho lub raum ua haujlwmthiab restoreimpaired raum hlwb. Yog li, kev sib koom ua ke cistanche hauv txoj kev npaj kho mob raum tuaj yeem muab txiaj ntsig zoo rau cov neeg mob hauv kev tswj hwm lawv tus mob. Cistanche pab txo qis proteinuria, txo qis BUN thiab creatinine qib, thiab txo qis kev pheej hmoo ntxiv.raum puas. Tsis tas li ntawd, cistanche kuj pab txo cov roj cholesterol thiab triglyceride uas tuaj yeem ua rau muaj kev phom sij rau cov neeg mob uas muaj kab mob raum.
Cistanche's antioxidant thiab anti-aging zog pab rautiv thaiv lub raumlos ntawm oxidation thiab kev puas tsuaj los ntawm dawb radicals. Qhov notxhim kho lub raum noj qab haus huvthiab txo cov kev pheej hmoo ntawm kev tsim teeb meem. Cistanche kuj pab tauboost lub cev tiv thaiv kab mob,uas yog qhov tseem ceeb hauv kev tawm tsam cov kab mob raum thiab txhawb rau lub raum noj qab haus huv. Los ntawm kev sib txuas cov tshuaj suav tshuaj ntsuab thiab cov tshuaj Western niaj hnub no, cov neeg muaj mob raum tuaj yeem muaj ntau txoj hauv kev los kho tus mob thiab txhim kho lawv lub neej zoo. Cistanche yuav tsum tau siv los ua ib feem ntawm txoj kev npaj kho mob tab sis tsis yog siv los ua lwm txoj hauv kev kho mob.
Nyem rau qhov twg Cistanche yog qhov zoo tshaj plaws
Yog xav paub ntxiv:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
PGC1 thiab nws cov activators kuj tau cuam tshuam rau kev loj hlob ntawm fibrotic raum kab mob. Kev soj ntsuam ntawm tib neeg thiab nas raum cov ntaub so ntswg nrog thiab tsis muaj fibrosis tau qhia tias cov ntaub so ntswg fibrotic tau qis dua ntawm PGC1 thiab -oxidation enzymes thiab cov ntsiab lus lipid ntau dua li kev tswj.15 Kev tshawb nrhiav ntxiv tau pom tias cov profibrotic cytokine, TGF 1, suppressed PGC1 .15 Lwm txoj kev tshawb fawb. Kev tshuaj xyuas lub raum biopsy cov qauv los ntawm cov neeg mob ntshav qab zib nrog thiab tsis muaj DKD tau pom tias TLR4 thiab NFκ ob leeg tau hais tawm hauv cov kab mob raum thiab tau cuam tshuam nrog PGC1 kev tawm tsam. Inhibiting TLR4 los yog NFκ rov qab PGC1 thiab txhim kho cov fibrotic phenotype nyob rau hauv db/db diabetic nas.121 Tsis tau lwm txoj kev tshawb nrhiav pom muaj zog phosphodiesterase 4 (PDE4) qhia nyob rau hauv fibrotic raum cov ntaub so ntswg los ntawm tus nas ureteral obstruction qauv raws li ib tug tsav tsheb ntawm PGC1 suppression thiab cAMP. qhia tau tias inhibition ntawm PDE4 nrog siRNA los yog xaiv PDE4 inhibitor, rolipram, attenuated fibrosis.122 Thaum kawg, txhawb nqa kev taw qhia ntawm txoj kev loj hlob xws li Notch, tau pom tias txhawb fibrosis los ntawm suppressing PGC1 thiab lwm cov noob koom nrog fatty acid oxidation. Overexpression ntawm Notch signaling coj mus rau mob hnyav fibrosis nyob rau hauv nas qauv whereas overexpression ntawm PGC1 mitigated Notch-induced fibrosis.123
Kev ywj pheej ntawm kev tawm tsam sab nraud, PGC1 tsis muaj peev xwm hauv cov nas nas tau coj mus rau qhov tshwm sim ntawm tubulointerstitial o nrog kev nthuav tawm ntawm cov kab mob cytokines thiab receptors xws li IL-6 thiab TNF , uas yog tus kheej txuas rau kev txhim kho fibrosis.99 Ib yam li ntawd, genetic overexpression ntawm PGC1 , Pharmalogic activation ntawm AMPK, thiab pharmacologic agonism ntawm PGC1 lub hom phiaj, PPAR lossis PPAR, tiv thaiv fibrosis kev loj hlob.15, 91, 124, 125 Tsis tshua paub txog cov txheej txheem siv los ntawm PGC1 kom txo qis kev mob fibrosis. Hauv kab lis kev cai, PGC1 overexpression repressed TGF 1 / Smad signaling, ib txoj hauv kev loj cuam tshuam nrog fibrosis kev loj hlob.126 Qhov tseem ceeb, TGF 1 nws tus kheej tau tshaj tawm los txwv PGC1, zoo li yuav tsim lub voj voog tawm tswv yim rau kev noj qab haus huv uas hloov pauv hauv cov lus teb rau profibrotic stimuli. .127 Txawm hais tias kev sib cav, qhov kev hloov pauv ntawm epithelial-mesenchymal (EMT) tuaj yeem ua lub luag haujlwm hauv lub raum fibrosis. EMT tau cuam tshuam nrog ntau yam mitochondrial dysfunction suav nrog nce cellular oxidative kev nyuaj siab, poob ntawm mitochondrial membrane muaj peev xwm, txo mitochondrial DNA, thiab txo cov kev qhia ntawm ETC complexes-txhua yam haujlwm uas tswj hwm los ntawm PGC1 .128 Inhibiting mitochondrial replication PGC128 inhibiting mitochondrial replication overexduced thaum EMT. tiv thaiv EMT hauv hlwb kho nrog aldosterone.128
Muaj kev cia siab tias PGC1 txoj hauv kev muaj feem cuam tshuam yuav yog lub hom phiaj tseem ceeb hauv kev kho mob los tiv thaiv lub raum fibrosis. Txawm li cas los xij, cov kab mob fibrotic tsis tshua muaj peev xwm daws tau nrog cov kev kho mob hnyav, thiab tam sim no muaj qhov tsis txaus ntseeg ntawm cov ntaub ntawv kawm txog qhov ntev ntev ntawm PGC1 - cuam tshuam txog kev hloov pauv hauv mitochondrial metabolism. Qhov ntawd yuav tsum tau hais txog ua ntej cov kev kho mob ntev uas tsom mus rau fibrosis yog tsim rau kev siv tshuaj kho mob.
PGC1 thiab NAD ntxiv rau Metabolism
PGC1 tswj NAD ntxiv rau biosynthesis. Raws li redox cofactor, NAD ntxiv koom nrog hauv feem ntau lub zog metabolism hauv txoj hauv kev suav nrog glycolysis, citric acid voj voog, -oxidation ntawm fatty acids, thiab ETC. NAD ntxiv kuj tseem ua lub luag haujlwm tseem ceeb ua lub substrate rau cov enzymes uas ua rau kev hloov pauv hloov pauv rau cov protein. NAD ntxiv tuaj yeem ua biosynthesized los ntawm peb txoj hauv kev. Feem ntau NAD ntxiv yog tsim los ntawm txoj kev khaws cia, uas rov ua dua NAD ntxiv ntawm niacinamide (NAM), tab sis NAD ntxiv kuj yog tsim los ntawm niacin los ntawm Preiss-Handler txoj kev lossis los ntawm tryptophan los ntawm de novo biosynthesis txoj kev. Cov tshuaj metabolomic tshuaj ntsuam xyuas cov metabolites muaj qhov sib txawv hauv ob lub raum ischemic thiab PGC1 knockout ob lub raum. Ob lub raum ischemic thiab PGC1 knockout ob lub raum tsis muaj NAM thiab NAD ntxiv. Hloov pauv, nas nrog tubular tshwj xeeb PGC1 overexpression tau nce NAM. Tsis tas li ntawd, supplementing NAM hauv PGC1 knockout nas yog txaus los kho cov NAD ntxiv rau qib ib txwm, tiv thaiv ischemic AKI, thiab normalize AKI-txuas rau lub raum rog tsub zuj zuj.10 RNA sequencing piv PGC1 overexpressing ob lub raum rau raug mob post-ischemic ob lub raum thiab PGC1 knockout ob lub raum qhia tias PGC1 lub raum. Kev qhia tau cuam tshuam nrog nce qib ntawm cov enzymes hauv de novo NAD ntxiv rau txoj hauv kev biosynthetic thaum cov enzymes raug tshem tawm hauv lub raum raug mob thiab PGC1 knockout ob lub raum.10 Cov zis metabolomic sampling ntawm tib neeg AKI cov qauv tom qab pom cov pov thawj ntawm de novo NAD ntxiv rau biosynthetic impairment. nrog rau kev txwv tshwj xeeb ntawm quinolinate phosphoribosyltransferase (QPRT), ib qho enzyme hauv lub raj mis ntawm txoj kev.82 Nas QPRT knockouts yog NAD ntxiv rau qhov tsis txaus thiab raug mob raum mob hnyav tom qab IRI. Ntxiv NAD ntxiv rau qib nrog NAM los ntawm txoj hauv kev khaws cia, thiab yog li hla txoj kev txwv tsis pub, txo AKI hauv ob qho QPRT cov nas uas tsis muaj zog thiab ib qho kev sim me me randomized placebo-tswj sim ntawm tib neeg kev phais mob plawv.82
Ntxiv nrog rau kev puas tsuaj biosynthetic, NAD ntxiv yuav tau noj ntau dua thaum lub sij hawm AKI, ua rau NAD ntxiv rau depletion. Poly ADP-ribose polymerases (PARPs) teb rau kev ntxhov siab raws li DNA kho mechanism thiab cleave NAD ntxiv. PARPs tau tswj hwm hauv tus luav septic AKI qauv thiab tau cuam tshuam nrog txo qis ATP thiab NAD ntxiv. Inhibiting PARPs txhim kho NAD ntxiv thiab ATP qib thiab txo qis AKI.129 Ib yam li ntawd, sirtuins haus NAD ntxiv, kev sib raug zoo uas yuav piav qhia ntau qhov kev tshawb pom zoo sib xws ntawm NAD ntxiv rau kev nce ntxiv thiab sirtuin activation txhawb nqa lub neej ntev hauv kev sim. Sirtuins qhib PGC1, uas tig mus txhawb NAD ntxiv rau biosynthesis, yog li tsim kom muaj qhov sib npaug ntawm kev noj thiab kev tsim khoom uas nruj tswj hwm NAD ntxiv rau qib (Daim duab 5).
Thaum nws pom tseeb tias NAD ntxiv rau qib tseem ceeb rau kev noj qab haus huv ntawm tes thiab tiv thaiv lub raum raug mob thiab tias PGC1 ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv txoj cai ntawd, tseem muaj ntau yam uas yuav tsum tau kawm txog NAD ntxiv rau cov metabolism thiab kev tswj hwm. Qhov kev hloov pauv hloov pauv hauv NAD ntxiv rau txoj hauv kev biosynthetic qhia txog qhov xav tau tseem ceeb rau cov cofactor no yuav tsum tau ua kom muaj zog, tab sis kuj tseem ua kom pom tseeb cov khoom tsim tau. Nws yog qhov nthuav tias de novo NAD ntxiv rau txoj hauv kev biosynthetic nkaus xwb suav txog kwv yees li 10 feem pua ntawm tag nrho NAD ntxiv rau kev tsim khoom, 130 tseem nyob hauv AKI, txoj hauv kev ntawd tshwj xeeb txo qis rau qib uas ua rau muaj feem cuam tshuam rau kev kho mob. Ib yam li ntawd, kev hloov pauv hauv txoj hauv kev me me no tau txuas nrog rau lub raum kev loj hlob tsis zoo, 131-133 thaum kev hloov pauv hauv nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 1 (NMNAT1) ntawm txoj kev khaws cia tsis cuam tshuam nrog rau lub raum tsis zoo txawm hais tias txoj hauv kev no tseem ceeb dua rau NAD ntxiv rau cov khw muag khoom thiab cov khw muag khoom noj. Lwm qhov kev tshawb fawb soj ntsuam hauv cov neeg mob ua raws li NAD ntxiv rau qhov tsis muaj peev xwm.134 Untangling tus neeg cuam tshuam ntawm qhov sib txawv NAD ntxiv rau txoj hauv kev sib txuas, txawm tias lawv rov ua dua, thiab elucidating etiology ntawm de novo txoj hauv kev tseem ceeb ntawm lub raum, yuav yog qhov tseem ceeb rau kev nkag siab txog cov txheej txheem kho mob. tag nrho ncav cuag PGC1.
Pharmacologic Targeting ntawm AMPK / Sirtuin / PGC1 Txoj Kev
Raws li tau hais los saum toj no, ntau cov tshuaj siv tshuaj cuam tshuam rau cov dej ntws los yog cov dej ntws qis ntawm PGC1 . AICAR thiab resveratrol yog ob qho ntawm cov kev tshawb fawb dav dav uas txhawb nqa PGC1 activators. AICAR, tus AMPK agonist nce PGC1 qhia thiab tau pom tias yuav txo qhov hnyav ntawm cisplatin-mediated AKI, 44 IRI, 103 fibrotic myofibroblast activation, 124 thiab hyperglycemia-associated autophagy dysfunction.92 Resveratrol yog ib qho tseem ceeb ntawm cov khoom lag luam. Hauv cov qauv ntawm cov kab mob raum, resveratrol tau nce AMPK thiab PGC1 qhia thiab txo qis ntshav qab zib nephropathy. 107, 111, 112 Ib yam li ntawd, resveratrol txo qis profibrotic signalling47 thiab lub raum caws pliav hauv tus nas folic acid qauv.64 Hauv AKI qauv, resveratrol txo qhov hnyav ntawm kev raug mob los yog IRI101, 102, 135 thiab rov qab kho mitochondrial hemorrhoids. 136
NAD ntxiv ntxiv kuj tau pom tias yog ib txoj hauv kev kom ua tiav PGC1 -zoo li renoprotection los ntawm augmenting downstream teebmeem. NAD ntxiv cov qib txo qis hauv lub raum raug mob vim tsis muaj biosynthesis thiab nce NAD ntxiv rau kev noj. Kev kho nrog NAM tsis yog tsuas yog rov qab kho NAD ntxiv rau cov nas tom qab kev raug mob ischemic tab sis kuj txo qis cov rog hauv lub raum thiab lub raum tsis txaus cuam tshuam nrog ischemic thiab cisplatin raug mob.10 Hauv kev sim me me placebo-tswj randomized soj ntsuam, qhov ncauj NAM txhim kho NAD ntxiv rau biosynthesis thiab txo. AKI tom qab kev phais mob plawv.82 Lwm NAD ntxiv rau precursor, nicotinamide mononucleotide (NMN), tiv thaiv nas lub raum los ntawm lub hnub nyoog cuam tshuam AKI los ntawm kev rov ua haujlwm SIRT1, 60 thaum NAM tiv thaiv nas los ntawm ureteral obstruction-hais txog fibrosis thiab txo qhov kev qhia ntawm fibrotic proteins hauv TGF -stimulated cells.137
Ntau lwm tus neeg ua haujlwm tau pom tias cuam tshuam rau PGC1 kev ua haujlwm los ntawm cov txheej txheem tsis meej. Salidroside, cov khoom tseem ceeb ntawm Rhodiola rosea cog, thiab glycyrrhizic acid, los ntawm licorice cag ob leeg ua rau nce SIRT1 thiab PGC1 thiab tiv thaiv nas los ntawm ntshav qab zib nephropathy.138, 139 Lwm txoj kev tshawb fawb pom tias melatonin kuj tuaj yeem txhawb nqa AMPK kev ua thiab PGC1 qhia los tiv thaiv. nas los ntawm mob ntshav qab zib raum raug mob.140 Agonists ntawm 5HT1F serotonin receptor tau pom tias yuav ua rau cov protein ntau mitochondrial, nce PGC1, thiab ua kom lub raum rov zoo tom qab IRI.141 Ntsuab tshuaj yej extracts kuj nce PGC1 thiab tiv thaiv nas tiv thaiv cyclosporine-vim lub raum raug mob.142
Txawm li cas los xij, txawm hais tias muaj ntau yam muaj thiab muaj kev cia siab rau kev hloov kho cov kev siv zog no los tiv thaiv kab mob raum mob thiab mob ntev, tsis muaj kev kho mob tau nce mus rau kev kho mob. Ntau qhov kev qhia saum toj no tsis muaj qhov tsim nyog tshwj xeeb rau kev hloov kho PGC1 . Ntxiv mus, tsuas yog cov ntaub ntawv txwv muaj txog qhov cuam tshuam ntev ntawm kev ua kom PGC1 . Lub raum muab ib qho piv txwv tseem ceeb ntawm qhov kev sib tw no. Lub raum tubular hlwb teb tau zoo rau PGC1 overexpression nrog mob hnyav tiv thaiv los ntawm kev raug mob, thaum podocytes nyob rau hauv tib lub cev muaj kev cuam tshuam hyperproliferation nyob rau hauv teb rau PGC1 overexpression. Txawm li cas los xij, tib cov podocytes uas tsis teb zoo rau PGC1 overexpression zoo li teb tau zoo rau cov dej ntws PCG1 activators lossis agonism ntawm PPAR. Cov teeb meem nrog kev tsom mus rau PGC1 hauv lub raum kuj tseem txuas ntxiv mus rau kev txiav txim siab ntawm lwm yam kabmob. Piv txwv li, cardiac PGC1 overexpression txo cov kev kho mob ntawm cov laus lub siab nyob rau hauv ib co kev tshawb fawb, 143 thaum nws coj mus rau dilated cardiomyopathy144 thiab txo kev kam rau siab rau plawv ischemia145 nyob rau hauv lwm tus neeg. Kev mob plawv mus sij hawm ntev ntawm kev tswj hwm PGC1 activator tsom rau cov kab mob hauv lub raum tuaj yeem cuam tshuam kev kho mob. Cov piv txwv no hais txog qhov tseem ceeb ntawm kev txuas ntxiv txheeb xyuas cov txheej txheem hauv qab ntawm AMPK-Sirtuin-PGC1 axis.
Cov lus xaus
Los ntawm cov kev tshawb fawb muaj txiaj ntsig, kev sib txuas meej tau tsim los ntawm mitochondrial kev noj qab haus huv thiab lub raum ua haujlwm tiv thaiv AKI, kab mob glomerular, thiab fibrosis. Cov tswj hwm tseem ceeb ntawm mitochondrial pas dej ua ke, uas yog AMPK, sirtuins, thiab PGC1, tau tshwm sim los ua cov hom phiaj kho mob zoo. Qhov teeb meem uas tam sim no yuav tsum tau kov yeej yog txhais cov kev nkag siab no kom nyab xeeb ntawm lub rooj ntev zaum mus rau ntawm lub txaj. Yuav kom ua tau li ntawd, lub vev xaib sib txuas sib txuas tag nrho ntawm cov tswj hwm no yuav tsum txuas ntxiv mus tsis raug mob. Tej zaum es tsis yog tsom rau cov tswj hwm tus tswv xws li AMPK thiab PGC1, kev kho kom zoo dua tuaj yeem tshwm sim los ntawm kev nkag siab ntau ntxiv ntawm cov kev cuam tshuam hauv qab. Kuj tseem muaj qhov yuav tsum tau nkag siab txog lub cev thiab lub luag haujlwm ntawm tes tshwj xeeb ntawm cov nyhuv no vim tias cov ntaub so ntswg ib leeg teb sib txawv rau cov kev kho mob metabolic raws li lawv cov kev xav tau hauv lub cev rau roj thiab lub zog tsim khoom. Zuag qhia tag nrho, lub hom phiaj ntawm kev sau tshuaj kho mob metabolic raws li ib daim ntawv ntawm kev kho lub raum hloov mus ib puag ncig PGC1 thiab nws cov neeg tswj hwm tuav cov lus cog tseg loj.
Zog Txoj Kev thiab Cov Tshuaj Kho Raum Tshiab: SGLT2 Inhibitors thiab HIF Stabilizers
Txawm hais tias tseem tsis tau txuas nrog AMPK-Sirtuin-PGC1 axis, ob chav kawm tshuaj tshiab yuav muaj feem cuam tshuam rau lub raum metabolism hauv txoj kev muaj txiaj ntsig. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors yog tam sim no dav siv los kho mob ntshav qab zib hom 2 los ntawm inhibiting lub raum qabzib reabsorption. SGLT2 inhibitors tau pom tias txo qis AKI, nce mus rau theem kawg ntawm lub raum kab mob, thiab kev tuag.146 Ntxiv rau kev txhim kho glycemic tswj, kev tiv thaiv lub raum yuav raug them los ntawm kev hloov pauv hauv cov kab mob hauv lub raum tubular. Ib txoj kev tshawb fawb tsis ntev los no tau pom tias cov ntshav qab zib tau ua rau hyperactivation ntawm mTOR complex 1, uas ua rau ATP ntau lawm hloov los ntawm lipolysis mus rau ketosis hauv cov tubules ze. SGLT2 inhibitors nce ketone lub cev, uas ua rau txo qis hauv lub raum ATP thiab nephropathy hauv cov nas.147 Lwm txoj kev tshawb fawb tau siv cov duab loj spectrometry los qhia tias Krebs cycle metabolites txawv txav hauv lub raum cortex ntawm cov nas mob ntshav qab zib, qhia txog kev siv txoj hauv kev no. txhawm rau metabolize cov piam thaj ntau dhau. SGLT2 inhibition hloov pauv cov metabolite profile rov qab mus rau cov tsiaj qus piv uas feem ntau ntawm cov metabolites yog los ntawm glycolysis.148 Thaum kawg, cov ntaub ntawv los ntawm lub raum tubule hlwb pom tias ob qho tib si insulin thiab qabzib reabsorption suppressed gluconeogenesis los ntawm kev txo SIRT1-kev kho PGC1. ua kom thiab SGLT2 inhibition tshem tawm cov nyhuv no.149
Tsawg dua siv tam sim no tab sis tawm los ua cov tshuaj muaj zog los kho CKD-txog ntshav qab zib, hypoxia-inducible factor (HIF) prolyl hydroxylase inhibitors, hu ua HIF stabilizers, kuj ua rau cov teebmeem metabolic hauv lub raum. Nyob rau hauv lub raum tubule kab lis kev cai thiab ob lub raum ntawm streptozotocin-kho nas, HIF stabilizers txo Krebs cycle flux thiab nce basal glycolysis.150 Ua haujlwm, HIF stabilizers tau pom tias txo qis albuminuria hauv cov kab mob ntshav qab zib nas thiab txo qis cov khoom lipid peroxidation.15. , 151 ib
Targeting zog txoj hauv kev ntawm lub raum tubule hlwb yuav ua pov thawj zoo rau kev kho cov kab mob ntawm lub raum. Cov kev tshawb fawb yav tom ntej rau SGLT2 inhibitors thiab HIF stabilizers tuaj yeem txheeb xyuas cov kev sib txuas tshiab rau AMPK-SIRT-PGC axis. Txawm li cas los xij, qhov tshwm sim ntawm ob chav tshuaj no qhia txog kev cog lus rau kev siv kev nkag siab los ntawm lub zog metabolism mus rau lub raum pharmacology.
Kev them nyiaj yug:
AJC tau txais kev txhawb nqa los ntawm NIH nyiaj pab K12-HD000850. SMP lub chaw kuaj mob tau txais kev txhawb los ntawm cov nyiaj pab los ntawm National Institutes of Health: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; thiab R01-HL125275
Yog xav paub ntxiv: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
