Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibitors: Kev tsom teeb rau cov txiaj ntsig zoo ntawm cov txiaj ntsig kho mob dhau los ntshav qab zib Ⅱ

3. Txo lub cev hnyav

Thawj cov kev tshawb fawb soj ntsuam gliflozins rau cov txiaj ntsig thiab kev nyab xeeb feem ntau kuj tau tshaj tawm ibpoob ntawm lub cev hnyav[38–41], Txawm tias tsis yog tag nrho ntawm lawv [42]. Gliflozins txhawb nqalipolysis,lipid oxidation, thiabketogenesis, uas pab txo lub cev rog [43]. Kev hloov hauv plab microbiota tuaj yeem ua rau qee qhov ua rau lub cev hnyav. Qhov no tau raug pov thawj hauv nas [44], tab sis tsis nyob hauv tib neeg [45].Poob qab zibtxo covcaloriesmuaj rau lub cev. Qhov no yuav ua rauhyperphagiakom them nyiaj, raws li qhia hauv Cov Lus Qhia [18]. Txawm li cas los xij, tsis yog txhua qhov kev sim ua kom sib haum nrog qhov no. Sawada et al. qhia tias tsis muaj hyperphagia piv rau cov nas tsis kho thaum nas tau noj cov zaub mov muaj roj ntau. Hauv lawv qhov kev sim, qhov kev piav qhia rau qhov qeeb qeeb hauv lub cev hnyav yog lub siab-hlwb-adipose neural axis. Tofogliflozin txo cov rog rog hauv cov nas uas tsis muaj mob, tab sis cov nyhuv no tau txo qis los ntawm hepatic vagotomy [46]. SGLT2 inhibition los ntawm canagliflozin txhawb nqa adipose thermogenesis, mitochondrial biogenesis, thiab lipolysis ntawm -adrenoceptor-cyclic adenosine30 5 0 -monophosphate-protein kinase A txoj kev [47]. Ntxiv mus, SGLT 2 inhibitors induce adipose ntaub so ntswg lipolysis. Cov nyhuv no tsis yog qhov xav tau vim nws tuaj yeem ua rau mob ntshav qab zib ketoacidosis [48], tab sis nws tuaj yeem tiv thaiv cov rog uas tau tsav los ntawm insulin. Raws li ob qho tib si Asmeskas thiab European cov lus qhia pom zoo rau kev kho mob rog rog rau cov tib neeg uas muaj ntshav qab zib hom 2 (T2D) [49], txo lub cev hnyav yuav yog lwm txoj hauv kev rau cov txiaj ntsig zoo hauv cov neeg mob kho.

YUAV UA LI CAS RAU CISTANCHE ua haujlwm rau cov neeg mob rau lub raum?

4. Kev txo qis ntshav siab

SGLT2 inhibitors txo cov ntshav siab, raws li tau pom nyob rau hauv cov kev tshawb fawb ua ntej [40,41] thiab cov ntaub ntawv sib sau ua ke [50], thiab tau lees paub hauv metanalyses tsis ntev los no [51,52]. Txawm li cas los xij, qhov txo qis tiag tiag tsuas yog ob peb mmHg piv nrog kev saib xyuas ib txwm muaj. Canagliflozin ntxias natriuresis, tab sis tsis tso zis, yog li tsis muaj osmotic diuresis tau pom [53]. Txawm li cas los xij, nyob rau hauv mob plawv tsis ua hauj lwm, osmotic diuresis tau pom, tab sis fractional sodium excretion tsis tau nce [54]. Dapagliflozin tau pom tias txo qis cov ntshav plasma los ntawm kwv yees li 10%, uas tuaj yeem pab txo qis ntshav siab [55]. Extracellular thiab plasma ntim kuj tau txo qis tom qab empagliflozin [56]. Cov ntsiab lus ntawm daim tawv nqaij tau txo qis tom qab 6 lub lis piam ntawm dapagliflozin [57]. Cov ntshav plasma qis dua thiab cov ntsiab lus sodium hauv lub cev yog tej zaum cov txheej txheem tseem ceeb uas txo cov ntshav siab. Hauv cov tsiaj, hmo ntuj dipping kuj yuav rov qab los ntawm gliflozins; nyob rau hauv tib neeg, tus qauv tau khaws cia [58]. Cov nyhuv no tau nce ntxiv nrog RAAS inhibitors. Ib qho txiaj ntsig kuj pom muaj nyob rau hauv kev sib xyaw nrog beta-blockers lossis calcium-channel blockers [59] tab sis tsis muaj zog los ntawm thiazide diuretics lossis furosemide, tej zaum vim tias gliflozins ua rau muaj kev nce hauv plasma renin thiab aldosterone [29]. Txawm li cas los xij, tsis yog txhua txoj kev tshawb fawb pom muaj kev sib raug zoo nrog lwm cov tshuaj tiv thaiv kab mob siab [60]. Kev txo qis ntawm kev ua siab ntev uas tau tsav los ntawm lub raum yuav yog ib qho ntawm cov txheej txheem tseem ceeb uas ua rau txo qis ntawm lub plawv tsis ua haujlwm, raws li tau hais tseg hauv kev tshuaj xyuas tsis ntev los no [61]. Hauv peb lub tswv yim, lubtiv thaiv raumTsis tuaj yeem piav qhia los ntawm cov ntshav siab nkaus xwb, raws li glomerular thiab interstitial fibrosis thiab inflammatory infiltrates tau attenuated los ntawm empagliflozin, tsis muaj kev cuam tshuam rau ntshav siab hauv angiotensin-II nyob rau hauv cov ntshav siab hauv nas [62]. Raws li cov ntaub ntawv pov thawj muaj, cov txheej txheem kho mob pom zoo kom kho cov ntshav siab thiab kho cov ntshav siab ib txwm nyob hauv cov neeg mob ntshav qab zib thiab cov neeg tsis muaj ntshav qab zib.tiv thaiv kab mob plawv thiab raum[63–66]. Kev koom tes ntawm SGLT2 inhibitors rau kev txo cov ntshav siab tuaj yeem yog lwm qhov txiaj ntsig ua rau cov txiaj ntsig zoo dua.

5. Kev cuam tshuam ntawm vascular thiab o

Cov txiaj ntsig ntawm cov hlab plawv, nrog rau cov txiaj ntsig ntawm lub raum tau hais los saum toj no, tuaj yeem raug tsav los ntawm cov hlab ntsha, o, thiab kev hloov pauv hauv subcellular. Qhov tseeb, o, angiogenesis, atherosclerosis, thiab arterial txhav tau cuam tshuam los ntawm cov tshuaj no.

Kev ua kom NLR tsev neeg, pyrin-domain-muaj 3 (NLRP3) inflammasome, thiab tom qab interleukin (IL)-1 tso tawm induces atherosclerosis thiab plawv tsis ua hauj lwm [67]. Cov neeg mob uas muaj T2D thiab muaj kev pheej hmoo siab plawv tau txais SGLT2 inhibitor empagliflozin lossis sulfonylurea rau 30 hnub, nrog NLRP3 inflammasome activation soj ntsuam hauv macrophages. Thaum SGLT2 inhibitor lub peev xwm txo qis ntshav qabzib piv rau sulfonylurea, nws pom tias muaj kev txo qis hauv IL{12}} tso tawm ntau dua piv rau sulfonylurea, nrog rau cov ntshav-hydroxybutyrate nce ntxiv thiab txo cov ntshav qab zib insulin [67].

Canagliflozin txo leptin nce adiponectin thiab txo cov proinflamma tory IL-6. Qee qhov nce hauv qog necrosis factor (TNF) alpha kuj pom nyob rau hauv txoj kev tshawb no; Txawm li cas los xij, qhov laj thawj thiab qhov tseem ceeb ntawm qhov no tsis paub [68].

Canagliflozin txo qis angiogenesis hauv cov nas mob ntshav qab zib [69]. Txawm li cas los xij, qhov no yog ob-edged ntaj. Nws tuaj yeem txo qhov kev kho mob tom qab ischemia, raws li hauv kev tshawb fawb hais. Qhov kev sim CANVAS tau tshaj tawm qhov tshwm sim ntau dua ntawm kev txiav tawm hauv tib neeg ib yam nkaus, txawm tias qhov no tsis tau lees paub hauv lwm cov kev tshawb fawb. Ntawm qhov tod tes, qhov inhibition ntawm angiogenesis tuaj yeem ua rau qeeb qeeb ntawm cov ntshav qab zib retinopathy [70]. Txoj kev tshawb fawb thib ob siv tib tus qauv ntawm cov nas mob ntshav qab zib tab sis ib yam tshuaj sib txawv, tofogliflozin. Ob qho tshuaj txo qhov vascular endothelial kev loj hlob. Ib qho kev sim hauv tib neeg kuj qhia txog cov txiaj ntsig zoo hauv retinopathy [71].

Lwm txoj hauv kev uas ua rau cov txiaj ntsig zoo dua tuaj yeem txhim kho mitochondrial muaj nuj nqi [72,73]. Txhim kho kev tsim hluav taws xob thiab mitochondrial biogenesis tau pom nyob rau hauv cov kev tshawb fawb sim [74].

Tsis muaj kev sim mus ntev nrog kev txhim kho atherosclerosis raws li qhov tshwm sim muaj nyob hauv tib neeg tam sim no. Kev pheej hmoo ntawm atherosclerosis, xws li cov piam thaj metabolism, uric acid concentration, ntshav siab normalization, thiab lub cev qhov hnyav yog txhua yam cuam tshuam los ntawm gliflozins. Kev hloov pauv lipid profile kuj tau tshawb xyuas ntau yam ntxiv, nrog rau qhov tsis muaj vascular txhav thiab kev ua haujlwm endothelial. Dapagliflozin tau ua pov thawj los txo qis kev txhim kho atherosclerosis thiab endothelial dysfunction hauv apo-E-tsis muaj ntshav qab zib nas [75]. Nyob rau hauv ib qho qauv sib txawv, empagliflozin tau nrawm rau kev rov qab los ntawm atherosclerosis [76]. Txo cov ntsiab lus triglyceride thiab nce HDL cov roj cholesterol kuj pom hauv cov nas hypertriglyceridemic [77]. Kev tshawb xyuas meta tsis ntev los no tau pom tias SGLT2 inhibitors nce tag nrho cov roj cholesterol, siab lipoprotein (HDL)-cholesterol, thiab qis lipoprotein tsawg (LDL)-cholesterol. Gliflozins kuj txo qis triglyceride concentrations, uas yog raws li kev tshawb fawb tsiaj [28]. Kev nce qib LDL-cholesterol tsis yog qhov xav tau. Txawm li cas los xij, ib txoj kev tshawb fawb nrog dapagliflozin pom qhov nce ntawm qhov tsawg atherogenic, loj buoyant LDL-cholesterol thiab atherogenic, me ntom LDL-cholesterol [27], uas qhia tau hais tias ib tug zoo profile. Vascular parameters kuj tau kawm hauv tib neeg. Arterial txhav yog ib qho kev pheej hmoo ntawm kev pheej hmoo ntawm plawv plawv. Hauv kev soj ntsuam tom qab hoc ntawm theem III txoj kev tshawb fawb nrog em pagliflozin, lub ambulatory arterial stiffness Performance index pom qhov txo qis, thiab mem tes siab thiab ob yam khoom (systolic BP * lub plawv dhia) tau qis dua [50]. Hauv kev txheeb xyuas ntawm tsib qhov kev tshawb fawb randomized nrog canagliflozin, cov mem tes siab thiab ob qhov khoom kuj tau txo qis [78]. Txawm li cas los xij, ob qho khoom lag luam tsis yog ib qho txiaj ntsig zoo tshaj plaws ntawm cov txiaj ntsig ntawm cov hlab plawv [79]. Cov tshuaj kho mob dapagliflozin txo qis brachial artery-endothelium-dependent thiab ywj siab vasodilatation thiab mem tes yoj tshaj tawm [80]. Flow-mediated dilation kuj tau txhim kho hauv lwm txoj kev tshawb fawb [81]. Kev txhim kho vascular noj qab haus huv thiab kev mob tsawg dua tuaj yeem yog lwm qhov txiaj ntsig ntawm SGLT2 inhibitors. Txawm li cas los xij, kev tshawb fawb txog tib neeg mus ntev tseem tsis muaj.

6. Lwm yam metabolic thiab ntshav muaj txiaj ntsig

Raws li tau hais dhau los, gliflozins kuj tseem muaj qhov cuam tshuam tseem ceeb ntawm qhov tsis muaj feem cuam tshuam ncaj qha rau lawv lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev kho mob ntshav qab zib mellitus [82,83]. Qee qhov ntawm lawv tuaj yeem ntxiv rau cov txiaj ntsig zoo ntawm gliflozins. Lwm tus tuaj yeem kho cov xwm txheej tsis zoo cuam tshuam nrog cov tshuaj no. Glycosuria nce lub excretion ntawm uric acid [84]. Qhov no feem ntau yuav tsis kho los ntawm SGLT2 vim tias SGLT2 tsis thauj fructose thiab fructose muaj cov nyhuv uricosuric tib yam hauv nas [85]. Cov khoom sib txuas tuaj yeem yog glucose transporter type 9 (GLUT9), uas thauj ob qho tib si hexoses thiab uric acid nyob rau hauv qhov sib txawv. Yog tias muaj ntau cov piam thaj hauv lub lumen, uric acid excretion nce nyob rau hauv ob qho tib si cov tubule thiab cov ducts, qhov sib txawv isoforms ntawm GLUT 9 nyob [86]. Txawm li cas los xij, hauv kev tshawb fawb tsis ntev los no hauv cov nas, urate transporter URAT1, es tsis yog GLUT9, yog qhov tsim nyog rau cov nyhuv uricosuric ntawm canagliflozin [87]. Cov qib uric acid hauv paus tau cuam tshuam nrog cov txiaj ntsig tsis zoo hauv kev soj ntsuam me me ntawm EMPA-Reg txoj kev tshawb fawb thiab empagliflozin txhim kho cov txiaj ntsig no [88]. Hauv cov ntaub ntawv sib sau los ntawm plaub txoj kev tshawb fawb nrog canagliflozin, 13% txo qis hauv uric acid concentration tau pom [25]. Lub network meta-analysis tsis ntev los no [26] tau lees paub cov kev tshawb pom no. Uricosuria yog cov nyhuv hauv chav kawm; Txawm li cas los xij, tus neeg tebchaw tsis pom muaj sib npaug hauv qhov kev tshawb fawb no. Ib qho kev soj ntsuam Nyij Pooj ntawm peb txoj kev tshawb fawb nrog luseogliflozin pom ob qho tib si txo qis thiab nce uric acid tom qab 12 lub lis piam, thiab cov txiaj ntsig no yog nyob ntawm cov theem hauv qab uric acid concentration, glycosylated hemoglobin, thiab glomerular filtration [89]. Yog li, kev tshawb fawb ntxiv kom paub meej qhov sib txawv no yog qhov tsim nyog.

Magnesium deficiency ua rau muaj kev pheej hmoo ntawm cov hlab plawv thiab cov ntshav qab zib feem ntau muaj hypomagnesemia [90]. Kev kho Gliflozin nce plasma magnesium [22]. Hauv cov ntaub ntawv sib sau los ntawm 10 kev tshawb fawb, kev kho ntawm hypomagnesemia los ntawm dapagliflozin tau pom [23].

Hyperkalemia feem ntau tshwm sim hauv cov neeg mob uas txo qis glomerular pom thiab ntshav qab zib. Cov tshuaj uas inhibit renin-angiotensin-aldosterone system ua rau muaj kev pheej hmoo ntau ntxiv. Ntawm qhov tod tes, hypokalemia kuj yog ib qho kev pheej hmoo, feem ntau hauv cov neeg mob plawv. Ib qho ntxiv nephron txaus txaus ua rau cov poov tshuaj poob. Kev soj ntsuam tom qab-hoc ntawm CREDENCE mus sib hais pom qhov qis dua ntawm hyperkalemia lossis pib ntawm cov poov tshuaj binders [20]. Raws li kev tshuaj xyuas los ntawm Fillipatos li al., qhov nce me me ntawm cov poov tshuaj concentration tau tshaj tawm hauv qee qhov kev tshawb fawb, tab sis tsis pom qhov hloov pauv tseem ceeb [21].

SGLT2 inhibitors nce hematocrit, thiab cov nyhuv no yog me ntsis nyob ntawm koob tshuaj [30]. Nws tuaj yeem yog ib feem ntawm qhov txo qis hauv cov ntshav plasma, raws li tau hais dhau los. Txawm li cas los xij, hauv kev tshuaj xyuas ntawm EMPA-REG txoj kev tshawb fawb, ib qho kev nce ntxiv hauv cov reticulocytes kuj tau pom, qhia txog kev tsim cov erythrocyte ntau ntxiv [91]. Kev tsim cov erythrocyte ntau ntxiv kuj pom nyob rau hauv lwm txoj kev tshawb fawb nrog empagliflozin: transferrin tau nce siab, thaum ferritin, tag nrho cov hlau, thiab transferrin saturation txo. Muaj qee qhov kev hloov mus rau qhov nce erythropoietin [92].

Cov pov thawj ntawm cov pob txha metabolic hloov yog me ntsis tsis sib haum. Qee qhov kev tshawb fawb me me tsis pom muaj kev hloov pauv ntawm cov pob txha tsim lossis resorption [39,93]. Ntawm qhov tod tes, hauv cov neeg ua haujlwm noj qab haus huv, canagliflozin nce phosphate, fibroblast kev loj hlob zoo tshaj 23 (FGF-23), thiab parathormone (PTH), thiab txo qis 1,25-OH vitamin D, hauv kev kawm crossover, thiab cov kev tshawb pom zoo sib xws tau tshwm sim tom qab kev kho dapagliflozin [22,24]. Hauv kev soj ntsuam tom qab hoc ntawm IMPROVE mus sim, dapagliflozin nce ntshav phosphate, PTH, thiab FGF- 23 thiab zoo li txo qis 1,25-OH vitamin D, yam tsis muaj kev cuam tshuam nrog kev hloov pauv hauv kwv yees glomerular pom tus nqi (eGFR) thiab albuminuria [24].

Qee qhov kev hloov pauv hauv chav kuaj ntsuas tau cuam tshuam nrog cov txiaj ntsig zoo dua thiab qee qhov muaj kev pheej hmoo ntawm cov teeb meem, raws li tau hais los saum toj no. Txawm li cas los xij, raws li lawv tuaj yeem sib xyaw rau hauv ib tus neeg mob, nws nyuaj rau kwv yees qhov tshwm sim ntawm lub hauv paus no nkaus xwb.

7. Kev tiv thaiv raum

Raws li SGLT 2 pom nyob rau hauv lub raum, thawj qhov zoo ntawm lub cev yuav tsum pom muaj. Qhov tseeb, hemodynamic, glomerular, thiab tubulointerstitial mechanisms ua haujlwm hauv kev hais kwv txhiaj thiab tag nrho lawv ua rau muaj txiaj ntsig zoo, ua rau pom tias qeeb qeeb hauv glomerular filtration [94], thiab lub raum ciaj sia zoo dua hauv kev tshawb fawb soj ntsuam, nrog rau kev txo qis albuminuria [3, 95] ib. Cov neeg mob uas tsis muaj ntshav qab zib tau txais txiaj ntsig zoo ib yam, raws li cov neeg mob uas lub raum tsis ua haujlwm [96]. Qhov kev cuam tshuam no tsis tau txo qis los ntawm kev txo qis hauv glomerular pom thiab cov txiaj ntsig rau cov neeg mob CKD qib 4 tau zoo ib yam nrog rau lwm tus neeg mob hauv DAPA-CKD [97]. Kev soj ntsuam tom qab hoc ntawm EMPA-REG cov txiaj ntsig tau pom qhov txo qis hauv lub raum cov txiaj ntsig thoob plaws KDIGO cov kev pheej hmoo [98].

Cov neeg mob uas tsis yog mob ntshav qab zib muaj lub plawv tsis ua haujlwm kuj pom cov txiaj ntsig ntawm lub raum tsawg dua 16 lub hlis ntawm kev kho mob [9].

Glomerular kev tiv thaiv yog txoj hauv kev tseem ceeb rau cov txiaj ntsig zoo. Txo cov ntshav siab thiab txo qis hauv hyperfiltration twb tau hais lawm. Txawm li cas los xij, qhov poob ntawm glomerular pom tus nqi tshwm sim thaum pib ntawm kev kho mob, uas yog zaum tsis tuaj rau cov tib neeg uas muaj glomerular pom tus nqi [99] thiab tsis txhawb nqa. Hauv nruab nrab lub raum tsis zoo, muaj qhov txo qis hauv glomerular pom thaum pib kho, tab sis qhov no tau pom tias yuav rov qab tau tom qab tshem tawm cov tshuaj tom qab 24 lub lis piam ntawm kev kho mob [100]. Hauv kev tshawb fawb DECLARE-TIMI, qhov txo qis yog loj dua tom qab ib xyoos, zoo ib yam tom qab 2 xyoos, thiab qis dua hauv kev tswj tom qab 3 lossis 4 xyoo [3], qhia tau hais tias lub raum ua haujlwm zoo dua tom qab kev kho mob dapagliflozin. Cov kev tshawb pom zoo sib xws tau pom nrog canagliflozin hauv txoj kev tshawb fawb CREDENCE. Cov nyhuv no tau khaws cia hauv qis GFR pawg [101,102].

Qhov txo qis hauv albumin / creatinine piv rau cov uas pib nrog albuminuria yog qhov zoo tshaj plaws thiab, tsis zoo li qhov txo qis hauv glomerular pom, nws feem ntau yog txhawb nqa [96,103]. Pro proteinuria / albuminuria yog tus cim surrogate, thiab nws qhov txo qis tsis tuaj yeem hloov cov txiaj ntsig nyuaj. Txawm li cas los xij, hauv kev sim CREDENCE, qhov txo qis hauv albuminuria tshwm sim los ntawm canagliflozin nws tus kheej cuam tshuam nrog kev pheej hmoo tsawg dua.thawj lub raum tshwm sim, cov xwm txheej tseem ceeb ntawm cov hlab plawv, thiab mus pw hauv tsev kho mob rau lub plawv tsis ua hauj lwm lossis kev tuag ntawm cov hlab plawv. Residual albuminuria tom qab 26 lub lis piam yog qhov muaj feem cuam tshuam rau lub raum thiab cov hlab plawv [101]. Hauv cov neeg tsis muaj ntshav qab zib, qhov txo qis ntawm albuminuria txo qis piv rau cov neeg mob ntshav qab zib, tab sis cov txiaj ntsig ntawm cov txiaj ntsig tau sib piv [104].

Kev txo qis ntawm sodium nyob rau hauv lub tubule proximal nce sodium xa mus rau macula densa. Cov lus tawm tswv yim tubuloglomerular ces nce afferent arteriolar vascular tone thiab txo glomerular filtration, tshem tawm cov hyperfiltration uas ua rau albuminuria thiab glomerular puas, uas kuj pom nyob rau hauv cov neeg mob ntshav qab zib hom 1 (T1D) [105]. Txawm li cas los xij, hauv hom 2 mob ntshav qab zib, postglomerular es tsis yog preglomerular vasodilatation tau pom [106].

Tubular hlwb kuj muaj kev tiv thaiv raws li SGLT2 inhibition. Gilbert, nyob rau hauv nws tsab ntawv mus rau tus editor [107], qhia txog lub hauv paus mechanism ntawm qhov no: sodium thiab qabzib reabsorption nyob rau hauv proximal tubule yog lub zog- thiab oxygen-siv. Yog tias qhov kev thauj mus los no raug thaiv, kev ua haujlwm poob qis thiab kev xav tau oxygen txo cov tubulointerstitial puas. Txawm li cas los xij, hauv kev tshawb fawb tib neeg, tsis muaj qhov sib txawv hauv cortical lossis medullary oxygenation. Proximal sodium reabsorption poob qis tab sis tau rov qab los tom qab 1 lub hlis vim qhov nce hauv renin thiab aldosterone [29].

Hauv kev sim, kev tiv thaiv podocyte los ntawm kev kho dua tshiab ntawm autophagy tau pom tom qab noj tshuaj nrog empagliflozin [108]. Autophagy yog cov txheej txheem rov ua dua tshiab ntawm cov cellular uas cuam tshuam rau nws tus kheej degradation thiab rov tsim kho cov organelles puas thiab cov proteins. Cov txheej txheem no tseem ceeb heev rau podocytes [109]. Dapagliflozin txo qis mesangial expansion, tubulointerstitial fibrosis raum collagen, thiab fibronectin tsub zuj zuj. Nws kuj modulates tubular hlwb cov lus teb rau hypoxia hauv streptozotocin-induced ntshav qab zib hauv nas [110].

SGLT2 inhibition txo qis O-txuas N-acetylglucosamine-acylation ntawm megalin, ua rau kom nrawm nrawm. Qhov no ameliorated protein ntau dhau ntawm cov cell tubular, mitochondrial morphological abnormality, lub raum oxidative kev nyuaj siab, thiab tubulointerstitial fibrosis [111]. Hauv tubules, SGLT2 inhibition txo qis apoptosis thiab lipid droplet deposition hauv tubular cells [112].

Muaj cov ntaub so ntswg ntxiv thiab cellular cuam tshuam hauv lub raum. Li et al. tau pom qhov txo qis ntawm mitochondrial deacetylase sirtuin 3 nyob rau hauv cov cell tubule proximal ntawm cov nas mob ntshav qab zib [113]. Qhov no ua rau cov piam thaj metabolism tsis txaus thiab nce kev hloov pauv ntawm endothelial-memenchymal nyob rau hauv cov hlab ntsha uas nyob ib sab, uas ua rau muaj qhov cuam tshuam ntawm interstitial fibrosis. Empagliflozin, tab sis tsis yog insulin, tuaj yeem kho cov kev hloov pauv no, thiab, tib lub sijhawm, txhim kho glomerular puas.

Hauv cov ntsiab lus, SGLT2 kev kho mob txhim kho lub raum ua haujlwm thiab cov qauv tsis zoo los ntawm ntau lub tshuab, uas tau lees paub hauv kev sim thiab tib neeg. Kev hloov pauv ua haujlwm, feem ntau yog qhov txo qis hauv hyperfiltration thiab tubular protein ntau dhau, tshwm sim sai thiab tej zaum yuav yog qhov tshwm sim ntawm qhov tshwm sim luv luv. Kev txhim kho cov qauv yuav cia siab tias yuav ua rau muaj kev cuam tshuam ntev rau tib neeg yav tom ntej.

8. Kev tiv thaiv lub plawv thiab hlab plawv

Kev kho Gliflozin txo qhov kev pheej hmoo ntawm lub plawv tsis ua haujlwm hauv cov neeg mob ntshav qab zib, raws li tau pom nyob rau hauv ntau qhov kev sim tshuaj thiab tau lees paub hauv metanalysis [114]. Cov neeg mob uas tsim lub plawv tsis ua hauj lwm nrog txo qis ejection feem kuj tau txais txiaj ntsig los ntawm kev kho mob, raws li tau pom hauv ntau cov kev tshawb fawb: EMPA-HEART hauv cov neeg mob ntshav qab zib [115], Txhais-HF hauv cov neeg mob ntshav qab zib thiab tsis muaj ntshav qab zib [116], lossis DAPA-HF [4, 117]. Cov kev tshawb pom tau zoo ib yam hauv kev tshawb fawb loj ntawm cov neeg mob lub neej tiag tiag hauv kev sau npe [6]. Cov txiaj ntsig DAPA-HF qhia tau tias cov txiaj ntsig zoo tau khaws cia hauv cov hnub nyoog laus [118]. Empagliflozin tsis tsuas yog txo qis kev pheej hmoo ntawm kev mob hnyav zuj zus, tab sis cuam tshuam nrog kev txhim kho ntawm lub plawv dhia [119]. Muaj qhov txo qis ntawm sab laug ventricular pawg indexed rau thaj tsam ntawm lub cev hauv EMPA-HEART txoj kev tshawb fawb [115]. Txawm li cas los xij, qhov kev sim REFORM, nrhiav cov neeg mob ntshav qab zib thiab lub plawv tsis ua haujlwm nrog txo qis ejection feem (HFrEF), tsis tuaj yeem pom ib qho kev hloov kho tseem ceeb ntawm sab laug ventricle. Txawm li cas los xij, txoj kev tshawb no tsuas muaj 56 tus neeg mob thiab feem ntau ntawm lawv muaj New York Heart Association (NYHA) chav kawm I-II, yog li qhov no yog qhov kev kawm tsis muaj zog. Ntawm qhov tsis sib xws, ATRU-4 txoj kev tshawb nrhiav nrhiav cov neeg mob uas tsis yog mob ntshav qab zib nrog HFrEF NYHA chav II-III. Tom qab 6 lub hlis ntawm kev soj ntsuam, lawv muaj peev xwm ua kom pom kev hloov kho lub plawv tseem ceeb. Muaj qhov txo qis hauv qhov kawg-systolic thiab qhov kawg-diastolic ntim, qhov txo qis hauv intracellular matrix thiab tus nqi ntawm cov ntaub so ntswg epicardial adipose, thiab txo qis hauv cov hlab ntsha [120]. Cov txiaj ntsig zoo tshaj plaws hauv kev kho mob, nrog rau kev txhim kho lub neej zoo, kuj tau tshwm sim [121]. Hauv kev tshawb fawb ntawm 244 tus neeg mob nrog 12 lub lis piam ntawm dapagliflozin, tau txo qis hauv cov hlab ntsha hauv lub plawv, thiab vascular txhav, nrog rau cov ntshav siab. Cov kev hloov pauv hauv lub cev tsis cuam tshuam nrog rau lub raum hemodynamic hloov pauv. [122]

Ib qho kev tshawb fawb qhia tias tsis muaj kev hloov pauv hauv N-terminal natriuretic propeptide hom B (NT proBNP) hauv cov neeg mob uas muaj lub plawv tsis ua hauj lwm nrog txo ejection feem [116]. Txawm li cas los xij, qhov chaw kho mob kawg tau txhim kho hauv lub plawv tsis ua haujlwm [123]. Kev soj ntsuam ntawm cov neeg koom nrog hauv CANVAS qhov kev pab cuam, tom qab 1 xyoo thiab 6 xyoo, tau pom qhov txo qis hauv NT-BNP hauv cov neeg mob canagliflozin piv rau cov tsis muaj canagliflozin [124]. Txoj kev tshawb fawb EMPEROR-REDUCED kuj pom tias txo qis hauv plawv thiab lub raum tsis zoo rau cov neeg uas tsis muaj ntshav qab zib [9]. Diastolic, es tsis yog systolic, kev ua haujlwm tau txhim kho hauv kev kawm me me nrog empagliflozin [125]. Txawm li cas los xij, lwm txoj kev tshawb fawb nrog cov tshuaj tib yam kuj pom muaj kev txhim kho hauv kev ua haujlwm systolic thiab txo qis ntawm sab laug ventricular loj hauv cov neeg mob HFrEF tom qab 6 lub hlis ntawm kev kho mob [126]. Empagliflozin txo cov ntim ntim hauv lub plawv, yog li txhim kho qhov ntim ntawm cov ntaub so ntswg [127]. Kaum ob lub lis piam ntawm kev kho nrog dapagliflozin kuj txo cov kua hauv lub ntsws [128]. Txawm li cas los xij, myocardial flow reserve tsis tau txhim kho tom qab 13 lub lis piam ntawm empagliflozin [129].

Cov txheej txheem hauv qab no tsis tau tshawb pom tag nrho. De creased lub zog xav tau thiab txhim kho mitochondrial metabolism thiab kev siv ntawm ketone lub cev yog tej zaum cov lus piav qhia tshaj plaws rau qhov no [130,131]. Dapagliflozin kuj tau pom tias muaj kev tiv thaiv hauv ischemia-reperfusion raug mob hauv cov tsiaj sim [132]. Luseogliflozin txo cov roj pericardial thiab cov leeg nqaij [133]. Hauv kev xaus, SGLT2 inhibitors txhim kho kev ua haujlwm thiab cov yam ntxwv ntawm lub plawv thiab lub zog xav tau thiab kev siv. Sib nrug los ntawm cov qauv kev hloov pauv, tag nrho lwm tus tuaj yeem muaj txiaj ntsig zoo rau lub sijhawm luv luv thiab tuaj yeem piav qhia luv luv cov txiaj ntsig ntawm cov hlab plawv.

9. Daim siab Steatosis

Kev txhim kho hauv cov concentration ntawm daim siab enzymes feem ntau pom hauv kev tshawb fawb. Raws li kev tshuaj ntsuam xyuas meta tsis ntev los no, gliflozins txo qis alanine aminotransferase (ALT) thiab gamma-glutamyl transferase (GGT) ntau thiab txo cov ntsiab lus ntawm daim siab rog [134]. Hauv kev sib txawv metanalysis, cov txiaj ntsig tau zoo sib xws, tab sis aspartate aminotransferase (AST) kuj tseem qis dua [135]. Cov nyhuv no tej zaum tsis yog nyob ntawm qhov hnyav xwb [135]. Ib txoj kev tshawb fawb me me hauv Is Nrias teb pom muaj cov roj ntsha hauv siab poob qis ntawm kev sib nqus resonance imaging tom qab 20 lub lis piam ntawm empagliflozin [136], thiab pom muaj cov txiaj ntsig zoo sib xws hauv cov neeg European [137]. Txawm li cas los xij, tsis muaj kev tshawb fawb soj ntsuam uas yuav suav nrog daim siab histology; yog li ntawd, cov kev hloov hauv daim siab lub cev tsis tau sau ncaj qha.

Muaj qee qhov pov thawj ntxiv los ntawm cov ntaub ntawv sim. Empagliflozin tau pom tias txo qis daim siab steatosis zoo ib yam li metformin thiab hloov daim siab transcriptome hauv tus qauv nas ntawm T2D [138]. Tsis yog-alcoholic steatohepatitis (NASH) kuj tau ua kom zoo, tab sis piv nrog metformin hauv kev sim nas [139]. Ib qho qauv uas tsis yog rog rog ntawm cov kab mob hypertriglyceridemic nas thiab kev kho mob nrog empagliflozin tau siv hauv lwm qhov kev sim. Hepatokines fibroblast kev loj hlob zoo tshaj plaws 21 (FGF21) thiab fetuin-A txo qis hauv kev tswj thiab hypertriglyceridemic nas tom qab kho. Hepatic glycogen kuj tseem txo qis [140]. Raws li cov kab mob uas tsis yog-alcoholic fatty siab (ntawm uas NASH yog theem hnyav tshaj plaws) yog qhov muaj feem cuam tshuam rau cov txiaj ntsig ntawm cov hlab plawv [141], kev ua kom lub siab ua haujlwm thiab cov qauv yuav ua rau cov txiaj ntsig zoo dua tom qab SGLT2 inhibition.

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