Novel Target Kom Txhim Kho AKI-CKD Kev Hloov Pauv
Jul 12, 2023
Mob raum raug mob (AKI) yog ib qho teeb meem tshwm sim hauv ntau tus neeg mob hauv tsev kho mob thiab cuam tshuam nrog kev mob siab thiab kev tuag. Cov neeg muaj txoj sia nyob ntawm lub raum raug mob feem ntau tsim kab mob raum ntev (CKD) vim qhov tsis tuaj yeem hloov pauv ntawm cov tubular hlwb thaum lub sij hawm mob hnyav ntawm AKI thiab lawv qhov tsis tu ncua tom qab ntawd. Kev hloov pauv ntawm cov metabolism hauv cov tubular ntxiv cuam tshuam rau txoj kev ntxhov siab, txhawb nqa tubulointerstitial o thiab fibrosis, thiab thaum kawg txhawb cov tubular cell tuag, piv txwv li, CKD kev loj hlob. Tubulointerstitial hypoxia yog ib qho cim ntawm kev hloov pauv ntawm AKI-CKD hauv cov ntsiab lus ntawm cov metabolism hauv cov tubular ntxiv, vim tias cov hlwb no txo qis hauv tus lej, raug mob, thiab kho lub raum ua rau lub raum tsis ua haujlwm thiab txo qis.
Nyem rau cistanche herba rau mob raum
High mobility pawg thawv 1 (HMGB1) yog ib qho protein ntau. Thaum acetylated, HMGB1 tuaj yeem hloov mus rau hauv cytoplasm los tswj cov haujlwm ntawm tes. Thaum lub sij hawm necrosis los yog tso tawm ntawm neutrophil extracellular ntxiab, HMGB1 tuaj yeem ncav cuag qhov chaw ntxiv ntawm cov cellular thiab ua rau muaj kev cuam tshuam los ntawm CXCR4 raws li chemokine lossis raws li kev puas tsuaj rau cov qauv molecular (DAMP). Ntau qhov kev tshawb fawb tau sau tseg lub luag haujlwm ntawm HMGB1 raws li DAMP hauv cov qauv ntawm cov nqaij mos raug mob, suav nrog raum. Txawm li cas los xij, qhov txawv ntawm lub cev thiab lub luag haujlwm ntawm lub cev ntawm HMGB1 tseem tsis meej. Txhawm rau tshawb xyuas seb HMGB1 koom nrog AKI hauv lub raum tubular epithelial hlwb li cas, thaum Lub Peb Hlis 2023, pab pawg ntawm Hans-Joachim Anders los ntawm University of Munich hauv Tebchaws Yelemees tau luam tawm ib daim ntawv hu ua "Tubular Epithelial Cell HMGB1 Txhawb AKI-CKD Kev Hloov Los ntawm Kev Sib Tw Cycling Tubular Cells. rau Oxidative Stress: A Rationale for Targeting HMGB1 during AKI Recovery" tsab xov xwm, siv lub raum tubular epithelial hlwb kom tshem tawm cov nas Hmgb1 thiab ntau yam HMGB1 antagonists, pom tias intracellular HMGB1 txo qhov rov qab ntawm tubular hlwb teb rau lub sij hawm ntev ischemic stimulation muaj peev xwm. , qhia tias intracellular HMGB1 yog lub hom phiaj muaj peev xwm los txhawb kev kho lub raum thiab txhim kho cov kab mob mus ntev hauv AKI.
Ua ntej, txhawm rau txiav txim siab qhov kev qhia ntawm HMGB1 hauv lub raum ib txwm, cov kws sau ntawv tau tshuaj xyuas cov ntaub ntawv ib leeg-nucleus RNA sequencing cov ntaub ntawv thiab pom tias nyob rau hauv ib txwm lub raum ntawm nas thiab tib neeg, HMGB1 tau nthuav dav hauv tubular epithelial hlwb, mesenchymal hlwb, thiab podocytes, Nws kuj tau nthuav tawm hauv macrophages thiab tsawg dua hauv cov hlwb endothelial. Hauv ischemia-reperfusion raug mob (IRI) nas, HMGB1 tau raug txo qis thaum ntxov (4 h thiab 12 h) thiab rov qab mus rau ze rau qib basal 48 teev tom qab raug mob. Kev soj ntsuam ntawm ib leeg-cell RNA-sequencing cov ntaub ntawv ntawm cov hlwb hauv cov zis ntawm cov neeg mob hnyav nrog AKI tau nthuav tawm ubiquitous qhia ntawm HMGB1. Yog li, HMGB1 tau qhia nyob rau hauv ntau hom cell ua ntej thiab thaum pib ntawm AKI (Fig. 1).
Daim duab 1 Kev nthuav qhia ntawm HMGB1 hauv nas thiab tib neeg lub raum
Cov kev tshawb fawb yav dhau los uas siv HMGB1-neutralizing antibodies los yog HMGB1 inhibitors tau qhia tias extracellular HMGB1 muaj lub luag haujlwm tiv thaiv kab mob hauv cov theem mob thiab subacute tom qab AKI. Neutralizing tshuaj tiv thaiv lub hom phiaj tsuas yog extracellular HMGB1, thaum me me molecule antagonists xws li glycyrrhizic acid (Gly) thiab ethyl pyruvate (EP) kuj tsom intracellular HMGB1. Tom qab AKI, plasma HMGB1 qib nce siab thaum ntxov thiab tom qab ntawd tsis kam. Txawm li cas los xij, plasma HMGB1 qib tseem siab dua li ib txwm nyob rau hnub 30, zoo ib yam nrog kev tuag ntawm tes txuas ntxiv hauv lub raum. Gly txo glomerular filtration rate (GFR) thiab rov ua haujlwm rau lub raum rau hnub 4, tab sis tsis txo qis ntshav HMGB1 qib. Nyob rau hnub 30 tom qab reperfusion, Gly kev kho mob tau ua kom zoo dua qub tubule kho thiab txo cov qhab nia raug mob rau lub raum. EP pretreatment kuj rov kho GFR rau hnub 4 thiab txuas ntxiv mus txog hnub 30, thaum txo cov ntshav HMGB1 ntau ntau. Tsis tas li ntawd, EP kuj ua rau muaj kev kho kom zoo ntawm cov tubules ze ze thiab qhov chaw thiab txo cov qhab nia raug mob raum. Txawm li cas los xij, tsis muaj kev kho mob cuam tshuam rau theem pib GFR. Muab ua ke, cov teebmeem renoprotective ntawm Gly thiab EP ua raws li kev raug mob thaum ntxov (Fig. 2).
Daim duab 2 HMGB1 inhibitors Gly thiab EP tuaj yeem cuam tshuam kev hloov pauv ntawm AKI-CKD
Txhawm rau tshawb nrhiav lub luag haujlwm ntawm HMGB1 hauv tubular epithelial hlwb, cov kws sau ntawv tsim Pax8-Cre; Hmgb1fl/fl nas, uas tuaj yeem ua rau cov tubular cell-specific knockout ntawm Hmbg1 tom qab ua tiav nas lub raum kev loj hlob thiab kev loj hlob. Piv nrog rau kev tswj hwm Hmgb1fl / fl nas, cov kws sau ntawv tsis pom qhov txawv txav hauv lub raum ua haujlwm thiab histology tom qab Hmbg1-khoom tshwj xeeb. Kev tshawb nrhiav ntxiv txog cov txiaj ntsig ntawm Hmgb1- tshwj xeeb knockout ntawm AKI-CKD kev hloov pauv, cov kws sau ntawv pom tias Pax8-Cre; Hmgb1fl/fl nas tsis muaj qhov sib txawv ntawm qhov raug mob thaum ntxov 7 hnub tom qab AKI piv nrog Hmgb1fl/fl nas, tab sis ntawm GFR pib rov zoo tom qab 7 hnub. Hnub 30 tom qab reperfusion, Pax8-Cre; Hmgb1fl / fl nas tsis muaj qhov sib txawv loj ntawm qhov hnyav ntawm ob sab ntawm lub raum, cov tubule ze ze tau zoo dua, qhov kev sib txuam ntawm cov matrix deposition tau txo qis, thiab cov lus qhia ntawm Ngal raug txo. Cov txiaj ntsig no qhia tias tubular HMGB1 txhawb nqa kev hloov pauv AKI-CKD nyob rau hauv lub raum tsis ua haujlwm tsis tu ncua (Fig. 3).
Daim duab 3 Knockout ntawm HMGB1 nyob rau hauv lub raum tubular epithelial hlwb inhibits AKI-CKD kev hloov
Txhawm rau tshawb xyuas cov txiaj ntsig ntawm intracellular HMGB1 ntawm kev ciaj sia ntawm thawj tubular hlwb nyob rau hauv ischemic stress, cov sau phau ntawv simulated mob raug mob los ntawm cais tubular hlwb, nthuav tawm cov hlwb rau H2O2 rau 24 h los simulate oxidative kev nyuaj siab tom qab raug mob, thiab pom tias nyob rau hauv lub hlwb. Thaum ntxov ntawm kev raug mob Kev tshem tawm ntawm HMGB1 tsis muaj qhov cuam tshuam tseem ceeb rau kev ua haujlwm ntawm cov hlwb kom muaj kev ntxhov siab, tab sis Hmgb1 knockout hlwb tau pom muaj zog ua kom muaj zog rau lub sijhawm ntev oxidative kev nyuaj siab. Tsis tas li ntawd, cov kws sau ntawv kuj pom tias qhov poob lossis inhibition ntawm intracellular muaj nuj nqi ntawm HMGB1 muaj lub raum tiv thaiv los ntawm Hmgb1 knockout los yog Gly/EP ua ke nrog HMGB1 neutralizing antibody 2G7. Cov txiaj ntsig no qhia tau hais tias HMGB1 ua rau cov tubular epithelial hlwb muaj kev cuam tshuam rau oxidative kev nyuaj siab los ntawm cov txheej txheem uas tsis yog DAMP muaj nuj nqi ntawm extracellular HMGB1 thaum lub sij hawm ntxov necroinflammatory theem ntawm AKI. HMGB1 txhawb txoj kev hloov pauv ntawm AKI-CKD uas tshwm sim nyob rau lub sijhawm lig / subacute ntawm AKI, thaum ib feem me me ntawm cov hlab ntsha epithelial proliferate thiab kho cov hlab ntsha puas. Ntxiv nrog rau kev kho ua ntej, kev tswj hwm tom qab ntawm HGMB1 inhibitors kuj tau txhim kho kev hloov pauv ntawm AKI-CKD (Fig. 4).
Daim duab 4 HMGB1 cuam tshuam qhov rhiab heev ntawm tubular hlwb kom ntev oxidative kev nyuaj siab
Hauv txoj haujlwm no, cov kws sau ntawv tau tshawb nrhiav lub luag haujlwm ntawm HMGB1 hauv AKI-CKD siv Hmgb1 tubular-specific knockout nas qauv thiab nas thawj clls, thiab pom tias HMGB1 nce qhov rhiab heev ntawm tubular epithelial hlwb mus rau oxidative kev nyuaj siab, los txhawb kev hloov pauv ntawm AKI-CKD, qhia tias HMGB1 tuaj yeem siv los ua lub hom phiaj rau kev kho mob ntawm AKI-CKD kev hloov pauv, thiab tshawb xyuas qhov kev txhim kho ntawm HMGB1 inhibitors ntawm AKI-CKD kev hloov pauv. Txawm li cas los xij, cov txheej txheem tshwj xeeb uas HMGB1 ua lub luag haujlwm no tseem tsis paub meej, thiab xav tau kev tshawb fawb ntxiv los txhawm rau kho lub hom phiaj zoo dua.
Cistanche kho mob raum li cas?
Cistanche yog cov tshuaj suav tshuaj ntsuab siv rau ntau pua xyoo los kho ntau yam mob, suav nrog kab mob raum. Nws yog muab los ntawm cov stems qhuav ntawm Cistanche deserticola, ib tsob nroj nyob rau hauv cov suab puam ntawm Tuam Tshoj thiab Mongolia. Cov khoom tseem ceeb ntawm cistanche yog phenylethanoid glycosides, echinacoside, thiab acteoside, uas tau pom tias muaj txiaj ntsig zoo rau lub raum noj qab haus huv.
Kab mob raum, tseem hu ua kab mob raum, hais txog ib yam mob uas lub raum ua haujlwm tsis zoo. Qhov no tuaj yeem ua rau muaj cov khoom pov tseg thiab cov co toxins hauv lub cev, ua rau muaj ntau yam tsos mob thiab teeb meem. Cistanche tuaj yeem pab kho mob raum ase los ntawm ntau lub tswv yim.
Ua ntej, cistanche tau pom tias muaj cov nyhuv diuretic, txhais tau tias nws tuaj yeem ua rau cov zis ntau ntxiv thiab pab tshem tawm cov khoom pov tseg ntawm lub cev. Qhov no tuaj yeem pab txo lub nra ntawm lub raum thiab tiv thaiv kev tsim cov co toxins. Los ntawm kev txhawb nqa diuresis, cistanche kuj tseem tuaj yeem pab txo qis ntshav siab, ib qho teeb meem ntawm cov kab mob raum.
Ntxiv mus, cistanche tau pom tias muaj cov teebmeem antioxidant. Kev ntxhov siab oxidative, tshwm sim los ntawm qhov tsis sib xws ntawm kev tsim cov dawb radicals thiab lub cev tiv thaiv antioxidant, ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev mob raum. ies pab neutralize dawb radicals thiab txo Oxidative kev nyuaj siab, yog li tiv thaiv lub raum los ntawm kev puas tsuaj. Cov phenylethanoid glycosides pom hauv cistanche tau tshwj xeeb hauv kev tshem tawm cov dawb radicals thiab inhibiting lipid peroxidation.
Tsis tas li ntawd, cistanche tau pom tias muaj cov nyhuv anti-inflammatory. Kev mob yog lwm yam tseem ceeb hauv kev loj hlob thiab kev loj hlob ntawm cov kab mob raum. Cistanche's anti-inflammatory zog pab txo cov zus tau tej cov pro-inflammatory cytokines thiab inhibit qhov ua kom o yuav tsum tau txoj kev, yog li alleviating o nyob rau hauv lub raum.
Tsis tas li ntawd, cistanche tau pom tias muaj cov teebmeem immunomodulatory. Hauv kab mob raum, lub cev tiv thaiv kab mob tuaj yeem ua rau tsis zoo, ua rau muaj kev mob ntau dhau thiab cov ntaub so ntswg puas. Cistanche pab tswj lub cev tiv thaiv kab mob los ntawm kev hloov kho kev tsim khoom thiab kev ua haujlwm ntawm lub cev tiv thaiv kab mob, xws li T hlwb thiab macrophages. Txoj cai tiv thaiv kab mob no pab txo qhov mob thiab tiv thaiv kev puas tsuaj ntxiv rau lub raum.
Ntxiv mus, cistanche tau pom los txhim kho lub raum kev ua haujlwm los ntawm kev txhawb nqa kev tsim kho ntawm lub raum hlab nrog cov hlwb. Lub raum tubular epithelial hlwb ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev pom thiab rov nqus cov khoom pov tseg thiab electrolytes. Hauv kab mob raum, cov hlwb no tuaj yeem raug puas tsuaj, ua rau lub raum ua haujlwm puas. Cistanche lub peev xwm los txhawb kev tsim kho ntawm cov hlwb no pab kho lub raum kom zoo thiab txhim kho lub raum tag nrho.
Ntxiv nrog rau cov kev cuam tshuam ncaj qha rau lub raum, cistanche tau pom tias muaj txiaj ntsig zoo rau lwm yam kabmob thiab lub cev hauv lub cev. Txoj hauv kev zoo rau kev noj qab haus huv no tseem ceeb tshwj xeeb hauv cov kab mob raum, vim tias tus mob feem ntau cuam tshuam rau ntau lub cev thiab lub cev. che tau pom tias muaj kev tiv thaiv rau lub siab, lub plawv, thiab cov hlab ntsha, uas feem ntau cuam tshuam los ntawm kab mob raum. Los ntawm kev txhawb nqa kev noj qab haus huv ntawm cov kabmob no, cistanche pab txhim kho lub raum tag nrho thiab tiv thaiv kev mob ntxiv.
Hauv kev xaus, cistanche yog cov tshuaj suav tshuaj ntsuab siv rau ntau pua xyoo los kho mob raum. Nws cov active Cheebtsam muaj diuretic, antioxidant, anti-inflammatory, immunomodulatory, thiab regenerative teebmeem, uas pab txhim kho lub raum ua haujlwm thiab tiv thaiv ob lub raum los ntawm kev puas tsuaj ntxiv. , cistanche muaj txiaj ntsig zoo rau lwm yam kabmob thiab lub cev, ua rau nws txoj hauv kev zoo rau kev kho mob raum.
