Lipids Thiab Lipid Droplets, Ib Tus Neeg Ua Txhaum Cai Ua Rau CKD, Koj Yuav Ua Li Cas?

Cov kev tshawb fawb yav dhau los tau qhia tias tubulointerstitial fibrosis yog lub ntsiab pathological mechanism ntawm tus kab mob raum ntev (CKD) kev loj hlob thiab lub raum tsis ua haujlwm. Txawm li cas los xij, cov kev tshawb fawb uas twb muaj lawm tau pom tias podocyte kev tuag thiab kev ua haujlwm tsis zoo kuj tseem sib cais los ntawm kev nce qib ntawm CKD. Cov kab mob no cuam tshuam nrog ntshav qab zib thiab ntshav siab, tab sis kuj tseem cuam tshuam nrog kev tsis pom zoo ntawm cov rog sib sau hauv lub raum parenchyma thiab cov tsos mob ntawm lipid droplets (LD) hauv lub raum hlwb.

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Thaum Lub Xya Hli 23, 2023, Nature Reviews Nephrology tau tshaj tawm kev tshuaj xyuas los ntawm Tebchaws Meskas. Qhov kev tshuaj xyuas no muab cov lus piav qhia ntxaws ntxaws ntawm lipid tsub zuj zuj, ncig lipids, thiab lub raum puas los ntawm LD, thiab qhia meej txog kev sib raug zoo ntawm lipids thiab ntau yam kab mob raum, nrog rau cov kev kho mob sib xws.

Pathophysiological mechanisms ntawm lipids

01 Physiological mechanism

Lub raum muaj lub zog xav tau, thiab tsis muaj qhov txwv tsis pub muaj zog. Glucose (cov ntshav qab zib) thiab lipids tuaj yeem yog cov khoom siv zog rau ob lub raum. Triglycerides tau hloov mus rau cov roj fatty acids los ntawm lipolysis, uas ua rau muaj cov rog dawb thiab ketone lub cev. Thaum cov ntshav qab zib qis qis, ketone lub cev yuav raug ntxiv rau hauv adenosine triphosphate (ATP) raws li catalysis ntawm acetyl coenzyme. Cov kauj ruam no yog hu ua mitochondrial fatty acid oxidation (FAO); Thaum cov ntshav qab zib siab siab, ketone lub cev yuav hloov mus rau triglycerides thiab khaws cia hauv LD (Daim duab 1 - Mitochondria ntawm lub raum ib txwm). Hauv luv luv, lipids yog lub zog ntxiv rau lub raum, uas tuaj yeem txo qhov teeb meem ntawm lub zog tsis txaus rau lub raum thaum cov ntshav qab zib tsawg.

Daim duab 1 Kev siv cov lipids los ntawm lub raum mitochondria hauv kev noj qab haus huv lossis CKD xeev

Lus Cim: xiav yog mitochondria ntawm lub raum noj qab nyob zoo; liab yog lub mitochondria ntawm lub raum hlwb nyob rau hauv ib tug kab mob.

02 Peb qhov loj pathological mechanisms

① Hloov cov lipids thiab lipid droplets

Cov yam ntxwv thaum ntxov ntawm CKD yog qhov txawv txav lipid metabolism, nrog triglyceride siab ua lub ntsiab feature. Tsis tas li ntawd, ntau cov kev tshawb fawb tau lees paub tias lwm cov lipids uas muaj kev cuam tshuam nrog rau lub raum, cov lipoprotein tsawg (LDL), cov lipoprotein ntau ntom (HDL) tuaj yeem cuam tshuam rau renin-angiotensin-aldosterone system, pro-inflammatory cytokines. , insulin signaling, thiab adipokines. Cov cim saum toj no muaj feem cuam tshuam nrog rau mob ntshav qab zib raum (DKD), focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), nephrotic syndrome, thiab Alport syndrome.

Nyob rau theem cellular, vim muaj ntau dhau ntawm triglycerides thiab cov fatty acids dawb (FFA), lub raum hlwb kuj tau nce ntxiv ntawm FFA los ntawm fatty acid binding proteins (FABPs). Hauv qhov no, ua ntej, LD yuav nce, uas yuav ua rau lipotoxicity rau lub raum hlwb; Qhov thib ob, mitochondria yuav noj ntau FFA, uas tuaj yeem ua rau inhibition ntawm FAO cov noob caj noob ces, uas yuav ua rau txo qis hauv ATP ntau lawm, thiab thaum kawg ua rau mitochondrial tsis ua haujlwm. Kev ua haujlwm / kev ua haujlwm tsis zoo, tsis tuaj yeem muab lub zog rau lub raum hlwb ib txwm; Thaum kawg, qhov inhibition ntawm FAO yuav ua rau lub instability ntawm mitochondrial DNA (mtDNA), uas ntws mus rau hauv lub cytoplasm, yog li txhawb qhov tshwm sim ntawm o. Cov txheej txheem saum toj no yog ib qho ntawm cov laj thawj tseem ceeb rau qhov tshwm sim ntawm CKD (Daim duab 1- raum mitochondria hauv xeev kab mob).

② Cov rog nyob ib ncig ntawm lub raum thiab qhov ntswg

Rau cov neeg uas muaj rog lossis ntev ntev lipid metabolism tsis zoo, qhov kev pheej hmoo ntawm cov rog ntau dhau hauv cov perirenal thiab lub raum sinuses yog siab dua. Cov ntaub ntawv pov thawj tau pom tias ntau dhau ntawm perirenal thiab lub raum sinus rog kuj tseem tuaj yeem cuam tshuam rau endocrine, tiv thaiv kab mob, thiab vasoconstrictive kev ua haujlwm ntawm tus neeg mob lub raum, yog li ua rau CKD (Daim duab 2).

Daim duab 2 Cov nyhuv ntawm perirenal thiab sinus rog ntawm lub raum

Lus Cim: Cov rog uas tau hais los saum toj no yuav cuam tshuam rau kev tswj hwm endocrine ib txwm, kev tswj hwm paracrine, thiab kev tswj hwm autocrine ntawm lub raum, nrog rau kev tso tawm ntawm perivascular so yam, vasoconstriction yam, tiv thaiv kab mob, thiab cytokines.

Cov ntaub ntawv kho mob tau pom tias perirenal thiab sinus rog, thiab txawm tias cov ntaub so ntswg adipose nyob rau hauv lub raum parenchyma, yog txuam nrog CKD. Qhov ntim ntawm cov roj perirenal tsis zoo cuam tshuam nrog eGFR theem ntawm cov neeg mob thiab cuam tshuam nrog microalbuminuria. Ntau qhov kev tshawb fawb tau lees paub tias lub raum sinus thiab lub raum parenchymal rog yog qhov muaj feem cuam tshuam rau kev loj hlob ntawm CKD hauv cov neeg mob ntshav qab zib. Hauv cov neeg mob uas tsis yog CKD, lub raum sinus rog tau pom tias muaj feem cuam tshuam nrog kev qhia ntawm lub raum fibroblast kev loj hlob 21 (FGF-21), ib qho ntawm cov cim ntawm lub raum raug mob.

③ Kev cuam tshuam ntawm cov roj cholesterol tsis txaus ntawm lub raum

Hauv tib neeg ib txwm, sterol-regulated binding proteins 1 (SREBP1) thiab 2 (SREBP2) yog thauj los ntawm endoplasmic reticulum mus rau Golgi apparatus, qhov chaw uas lawv cleaved thiab ces thauj mus rau lub nucleus los pib synthesis cholesterol. Cov roj (cholesterol) tshiab tau hloov mus rau esterified cholesterol (CE) los ntawm sterol O-acyltransferase 1 (SOAT1) lossis thauj sab nraum cov plasma membrane los ntawm ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) thiab subfamily G tus tswv cuab 1 (ABCG1), nws thiaj li, LDL thiab HDL yog tsim nyob rau hauv cov ntshav. LDL thiab HDL hauv cov ntshav khi rau PCSK9 ntawm lub cell membrane thiab tswj cov roj cholesterol hauv cov cell (Daim duab 3).

Daim duab 3 Cov roj (cholesterol) metabolism hauv lub raum hlwb hauv cov neeg noj qab haus huv

Txawm li cas los xij, hauv cov neeg mob CKD, cov tswj hwm tseem ceeb ntawm tsev neeg PPAR, PPAR- thiab PGC-1, tau txo qis thiab txo qhov kev qhia ntawm FAO cov noob caj ces, ua rau lub siab X receptor (LXR) thiab Farnesoid X receptor nyob rau hauv lub siab ntawm cov neeg mob. (FXR) raug kho kom tsim cov roj cholesterol ntau dua. Cov roj (cholesterol) siab nce qib ntawm cov cholesterol dawb thiab sib sau ua LD hauv lub raum hlwb. Nyob rau tib lub sijhawm, vim qhov txo qis ntawm ABCA1 thiab ABCG1, cov roj cholesterol ntau dhau yuav tsis raug tshem tawm los ntawm cov hlwb, ua rau cov hlwb hypercholesterolated. Hypercholesterolation yog tshuaj lom rau cov hlwb thiab ua rau apoptosis (Daim duab 4). Cov kev tshawb fawb tau pom tias cov roj cholesterol ntau dhau yuav ua rau apoptosis ntawm podocytes, ua rau muaj kab mob raum.

Daim duab 4 Cov roj (cholesterol) metabolism hauv lub raum hlwb ntawm cov neeg mob raum

Kev sib raug zoo ntawm lipids thiab ntau yam kab mob raum

Txawm li cas los xij, ib txwm muaj kev pheej hmoo thiab kev sib kis ntawm cov kab mob hauv lub raum yog qhov txawv txav lipid metabolism, uas tau pom zoo raws li dyslipidemia, xws li nce triglycerides. Txawm li cas los xij, cov kws kho mob yuav tsum nkag siab tias cov kab mob sib txawv ntawm lub raum ua rau cov txheej txheem sib txawv ntawm dyslipidemia. Yog tias koj tuaj yeem kho qhov laj thawj, koj tuaj yeem tau txais ob zaug qhov tshwm sim nrog ib nrab ntawm kev siv zog. Tam sim no, cov kws tshaj lij faib cov kab mob raum rau hauv ob pawg los pab cov kws kho mob los kho lawv.

01 Mob ntshav qab zib nephropathy

Mob ntshav qab zib yog tus cwj pwm los ntawm cov ntshav qab zib ntau ntxiv, uas ua rau muaj cov rog nyob hauv ob lub raum, ua rau lub raum tsis zoo, thiab ua rau apoptosis. Yog li, rau cov neeg mob DKD, txoj kev kho mob tseem ceeb rau qhov ua rau yog hypoglycemia thiab tswj cov piam thaj.

02 Glomerular Disease

Tus kab mob glomerular ua rau o ntawm glomeruli, uas tuaj yeem ua rau lipid metabolism tsis zoo. Hauv kev tshawb fawb ntsig txog tib neeg podocytes, kev ua haujlwm, thiab kev ua haujlwm hauv cheeb tsam ntawm APOL1 hauv podocytes ntawm cov tib neeg ib txwm muaj, uas tuaj yeem tso cov roj cholesterol LD ib txwm thiab ua rau cov roj cholesterol hauv lub cev. Txawm li cas los xij, APOL1 hauv podocytes ntawm cov neeg muaj kab mob glomerular feem ntau yog muab faib rau hauv endoplasmic reticulum, thiab nws cov lus qhia txawv txav, yog li nws tsis tuaj yeem pab podocytes tshem tawm cov roj cholesterol LD, uas ua rau muaj cov roj cholesterol ntau hauv podocytes. Tsis tas li ntawd, apolipoprotein M (APOM) kuj muaj qhov sib txawv ntawm cov neeg mob raum. Txawm hais tias lub luag haujlwm ntawm APOM ntawm lipid metabolism yuav tsum tau qhia ntxiv, cov kev tshawb fawb soj ntsuam tau pom tias hauv cov neeg mob uas muaj kab mob glomerular, kev qhia ntawm APOM hauv lub raum thiab qib plasma APOM yog qhov qis dua cov kev tswj hwm kev noj qab haus huv, thiab nws tus kheej. hais txog eGFR. Nws tau pom tias plasma APOM tej zaum yuav yog ib qho tshiab biomarker ntawm glomerular kab mob.

Cov kev tshawb fawb saum toj no tag nrho qhia tias qhov txawv txav lipid metabolism hauv cov neeg mob uas muaj kab mob glomerular muaj feem cuam tshuam nrog glomerular o. Cov kws tshaj lij ntseeg tias qhov ua rau tsis zoo ntawm dyslipidemia / lipid metabolism tsis zoo hauv cov kab mob glomerular yog glomerular o. Tsuas yog tom qab glomerular o yog tswj tau zoo tuaj yeem ua rau tus neeg mob lub dyslipidemia / lipid metabolism tsis zoo tuaj yeem rov qab zoo li qub.

kev kho mob

Tam sim no, lipid-txo txoj kev kho rau mob raum tau kawm tau ntau xyoo, thiab qee cov tshuaj tau siv los kho mob, xws li statins, fibrates, thiab ezetimibe. Yav dhau los, nws tau ntseeg tias lipid-txo / tswj cov tshuaj lipid tsis tuaj yeem ncua kev loj hlob ntawm CKD, tab sis tuaj yeem txo qhov kev pheej hmoo ntawm cov kab mob plawv / tuag rau cov neeg mob. Noj statins ua piv txwv, lawv tuaj yeem txo LDL thiab nce qib HDL hauv cov neeg mob CKD, yog li txo qhov kev pheej hmoo ntawm cov hlab plawv hauv cov neeg mob, tab sis lawv tsis tuaj yeem ncua kev loj hlob ntawm CKD. Txawm li cas los xij, qhov kev tshwm sim tsis ntev los no ntawm cov tshuaj lipid-txo qis / lipid-txo cov tshuaj tshiab tuaj yeem cuam tshuam cov ntsiab lus saum toj no.

01 Niacin

Niacin yog vitamin uas ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv cellular metabolism, tswj cov metabolism hauv cov roj cholesterol thiab triglycerides. Hauv cov neeg mob CKD theem 2-4, ntshav qab zib, thiab dyslipidemia, niacin txo qis tag nrho cov roj (cholesterol), triglycerides, LDL, thiab phosphate qib, thiab nce qib HDL. Interestingly, nyob rau hauv ib tug Japanese pej xeem txoj kev tshawb no, niacin tau txais inversely txuam nrog CKD kev loj hlob.

02 Fibrate

Cov kev txawj ntse pom tau tias fibrates tsuas yog siv tau rau kev kho lipid-txo qis. Txawm li cas los xij, ib qho kev tshuaj ntsuam meta ntawm 20,176 tus neeg mob tau pom tias muaj kev txhim kho hauv cov proteinuria tab sis tsis yog eGFR thiab ntshav creatinine hauv cov neeg mob kho nrog fibrates. Tsis tas li ntawd, pemafibrate, ib qho tshiab fibrate, ameliorated raum tubular puas thiab txo FFA qib thiab oxidative kev nyuaj siab hauv nas.

03 -dextrin nplhaib

Cyclodextrins yog cov molecules loj tuav ua ke los ntawm polysaccharide rings ntawm ntau qhov sib txawv. Hauv vitro, kev tshawb fawb ntawm -cyclodextrin tau pom tias nws txo qis cov roj cholesterol hauv cov ntshav thiab tiv thaiv podocyte apoptosis. Hauv tus qauv nas ntawm DKD, -cyclodextrin txo qhov kev pheej hmoo ntawm kev mob raum. Tsis tas li ntawd, -cyclodextrin muaj cov teebmeem zoo sib xws hauv FSGS thiab Alport syndrome nas.

04 ABC inducer

Tam sim no, ABC inducers tuaj yeem muab faib ua ABCA1 inducers thiab ABCG1 inducers raws li lub hom phiaj sib txawv. ABCA1 inducers tuaj yeem txhawb nqa cov roj cholesterol los ntawm lub raum hlwb hauv cov kab mob hauv lub raum sib txawv, thiab hauv DKD nas qauv, ABCA1 inducers tuaj yeem txo oxidative kev nyuaj siab, txo cov proteinuria, thiab kho cov txheej txheem podocyte. Tsis tas li ntawd, cov kev tshawb fawb tau pom tias ABCA1 inducers tiv thaiv CKD hauv cov nas. Txawm li cas los xij, muaj qee qhov kev tshawb fawb uas twb muaj lawm ntawm ABCG1 inducers, tsuas yog pom tias nws tuaj yeem tsim cov roj cholesterol los ntawm lub raum hlwb.

05 Ezetimibe thiab SSO

Cov kev tshawb fawb yav dhau los tau pom tias kev sib xyaw ntawm ezetimibe thiab statins tuaj yeem txo qhov kev pheej hmoo ntawm cov hlab plawv hauv cov neeg mob CKD. Txawm li cas los xij, kev tshawb fawb tsis ntev los no tau pom tias ezetimibe tuaj yeem txo cov roj cov ntsiab lus ntawm lub raum parenchyma. Tsis tas li ntawd, sulfonyl-n-succinyl oleate (SSO) ua ke nrog ezetimibe zoo li renoprotective thiab txo nephrolipotoxicity.

06 Apheresis

Apheresis yog ib qho kev kho mob uas tsis yog tshuaj uas cais cov ntshav lipids sai sai xws li LDL, cov lipoprotein tsawg heev (VLDL), thiab lwm yam mob. Thaum cov tshuaj kho tsis tuaj yeem tswj cov ntshav lipids, apheresis tuaj yeem txo cov ntshav lipids sai sai, uas muaj txiaj ntsig zoo rau cov neeg mob CKD. Apheresis zoo li ua rau qeeb qhov kev pheej hmoo ntawm kev loj hlob ntawm lipid-mediated raum kab mob, raws li kev tshawb fawb tsis ntev los no.

Thaum kawg, cov tshuaj hypoglycemic xws li sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT-2i), metformin, thiab glucagon-zoo li peptide-1 receptor agonists (GLP-1RA).

Siv:

1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Raum lipid dysmetabolism thiab lipid droplet tsub zuj zuj ntawm cov kab mob raum ntev. Nat Rev Nephrol. 2023 Peb 27.