Hnub nyoog-dependent Effect Of APOE Thiab Polygenic Cheebtsam Ntawm Alzheimer's Disease

Hu rau: emily.li@wecistanche.com

Eftychia Bellou, et al

Abstract

Alzheimer tus kab mobkab mob(AD) yog ib qho mob neurodegenerative txaus ntshai nrog qhov tseem ceeb genetic cuab yeej cuab tam. Ob peb lub noob tau cuam tshuam rau qhov pib ntawm AD nrog rau apolipoprotein E (APOE) gene yog qhov muaj zog tshaj plaws kev pheej hmoo ntawm caj ces loci. Cov ntaub ntawv pov thawj qhia tias qhov cuam tshuam ntawm APOE hloov nrog lub hnub nyoog thaum muaj kab mob. Ntawm no, peb tsom mus soj ntsuam qhov cuam tshuam ntawm APOE thiab lwm yam kev hloov pauv sab nraum APOEregion ntawm AD txaus ntshai rau cov neeg hluas thiab laus dua. Siv cov ntaub ntawv los ntawm ob qho tib si Alzheimer's DiseaseNeuroimaging Initiative thiab UK Biobank, peb suav cov qhab nia ntawm polygenic txaus ntshai ntawm txhua tus neeg tau ceeb toom los ntawm kev tshawb nrhiav caj ces tshiab los ntawm International Genomics ntawmAlzheimer tus kab mobQhov project. Peb qhov kev soj ntsuam tau pom tias qhov cuam tshuam ntawm APOE ntawm kev pheej hmoo kis tus kab mob ntau dua rau cov neeg koom nrog hluas thiab txo qis thaum cov neeg koom nrog lub hnub nyoog nce. Peb qhov fifindings qhia qhov muaj feem cuam tshuam ntawm cov qhab nia polygenic txaus ntshai raws li cov neeg koom nrog lub hnub nyoog nce. Yog li ntawd, AD hauv cov neeg laus tuaj yeem tshwm sim los ntawm cov txiaj ntsig ntawm cov noob uas nyob sab nraud APOE cheeb tsam.

Ntsiab lus:Alzheimer tus kab mobkab mob,polygenic txaus ntshai, cov qhab-nees-nyob ntawm cov teebmeem, ADNIUK Biobank

Nyem qhov no kom tau txais cov ntaub ntawv ntau ntxiv txog Cistanche rau Alzheimer's Disease

1. Taw qhia

lig pibAlzheimer tus kab mobkab mob(LOAD) yog qhov mob hnyav heev neurodegenerative nrog cov pov thawj qhia tias cov txheej txheem pathobiological hauv qabAlzheimer tus kab mobkab mob(AD) tuaj yeem pib ntau xyoo ua ntej cov ntaub ntawv pov thawj ntawm kev dementia (Ritchie li al., 2015). Cov noob caj noob ces ntawm LOAD yog siab (79 feem pua); Txawm li cas los xij, etiology yog tsav los ntawm kev sib txuas ntawm caj ces thiab ib puag ncig (Gatz li al., 2006).

Ntau tus noob tau cuam tshuam txog kev pheej hmoo ntawm LOAD (Harold li al., 2009; Jansen li al., 2019; Kunkle et al., 2019; Lambert et al., 2013; Marioni et al., 2018; Sims thiab al., 2017) nrog rau cov noob caj noob ces apolipoprotein E (APOE) yog qhov muaj kev pheej hmoo ntawm caj ces muaj zog tshaj plaws (Strittmatter li al.,1993). APOE yog cov neeg nqa roj cholesterol koom nrog kev thauj lipid (Hauser li al., 2011) thiab mob hlwb (Houlden and Greenwood, 2006); Nws muaj nyob rau hauv 3 hom allelesdε2, ε3, thiab ε4d nrog rau thoob ntiaj teb kev nthuav dav ntawm 8.4 feem pua, 77.9 feem pua, thiab 13.7 feem pua, raws li (Farrer et al., 1997). Ntau cov kev tshawb fawb tau pom tias APOE ε4 cuam tshuam nrog lub hnub nyoog ntxov ntawm tus kab mob pib (Blacker li al., 1997; Bonham et al., 2016; Frisoni et al., 1998; Sando et al., 2008), kev ua neej ntev (Deelen et al. al., 2019), thiab muaj qhov muaj txiaj ntsig ntawm cov tshuaj gene ntawm cov ntawv luam ntawm ε4 thiab qis dua ntawm AD pib (Corder li al., 1993). Qhov no muaj hnub nyoog-nyob ntawm cov noob caj noob ces heterogeneity kuj tau tshawb xyuas hauvAlzheimer tus kab mobKab mobGenetics Consortium (ADGC) cov ntaub ntawv (Lo et al., 2019); cov kws sau ntawv pom muaj kev sib raug zoo ntawm cov noob caj noob ces (rg ¼ 0.64) nruab nrab ntawm 2 pawg hnub nyoog (60e79 xyoo vs. 80þ xyoo), txhawb nqa qhov muaj cov noob caj noob ces heterogeneity. Tsis tas li ntawd, hauv lawv txoj kev tshawb fawb, cov cuab yeej cuab tam tau piav qhia los ntawm ib leeg-nucleotide polymorphisms (SNPs) ntawm chromosome 19, uas harbors APOE, yog qhov loj dua ntawm cov hluas rau cov laus.

Ib tug xov tooj ntawm cov kev tshawb fawb rov qab tau pom tias cov nyhuv ntawm APOE tsis ua rau nws muaj kev cuam tshuam nrog tib lub sijhawm ntawm tag nrho cov kev pheej hmoo AD, tab sis feem ntau yog nyob rau hauv 60e79 xyoo ntau yam (Bickeböller li al., 1997; Davidson li al., 2007. ). Lwm txoj kev tshawb fawb tau sim ua kom ntev mus soj ntsuam cov nyhuv ntawm lub hnub nyoog thiab APOE ε4 thaum lub sij hawm kev loj hlob ntawm ib txwm paub txog AD (Bonham li al., 2016). Lawv tau tshaj tawm tias APOE ε4 cuam tshuam qhov kev loj hlob los ntawm kev puas siab puas ntsws me me rau AD hauv txhua pab pawg hnub nyoog thiab qhov kev pheej hmoo sib txawv ntawm hnub nyoog, mus txog qhov siab tshaj plaws ntawm hnub nyoog 70 thiab 75 xyoo thiab txo qis tom qab hnub nyoog 75 xyoo. Tsis tas li ntawd, hauv kev txheeb xyuas cov ntaub ntawv ntawm APOE, cov kws sau ntawv tau tshuaj xyuas kev koom tes ntawm APOE thiab AD stratified los ntawm hnub nyoog thiab poj niam txiv neej hauv cov neeg uas muaj ntau haiv neeg thiab lawv tau tshaj tawm cov txiaj ntsig ntawm APOE ε4 tom qab hnub nyoog 70 xyoo (Farrer li al. Ib., 1997). Thaum kawg, ib qho kev tshawb fawb sib txawv tau sim thiab lees paub qhov tsis txaus ntseeg ntawm APOE ntawm AD nrog hnub nyoog. Qhov teeb meem poob qis thaum muaj hnub nyoog 80 xyoo rau cov txiv neej thiab 75 xyoo rau cov poj niam, qhia tias muaj hnub nyoog sib txawv ntawm pawg neeg kawm tuaj yeem ua rau muaj kev tsis ncaj ncees rau kev kwv yees ntawm APOE (Liu thiab Caselli, 2018).

Raws li kev kwv yees algorithms tau tsim, nws yuav yog qhov tseem ceeb ntxiv los txheeb xyuas cov neeg noj qab haus huv hauv tsev kho mob uas muaj kev pheej hmoo ntawm AD thiab tsim cov tswv yim kho mob rau kev cuam tshuam. Polygenic Risk Score (PRS) (Purcell li al., 2009) yog ib txoj hauv kev siv dav uas sib txuas cov txiaj ntsig ntawm ntau qhov sib txawv, uas yuav tsis ncav cuag qhov tseem ceeb ntawm genome ntawm tus kheej. AD PRS tau pom tias muaj kev cuam tshuam nrog cov kab mob (Escott-Price et al., 2015) thiab piav qhia ntxiv txog AD txaus ntshai rau APOE ib leeg (Stocker li al., 2018). Kev tsom xam ntawm GERAD cov ntaub ntawv los ntawm Escott-Price et al. pom tias cov nyhuv ntawm PRS yog qhov nruab nrab me ntsis hauv cov pab pawg hluas dua li cov laus (Escott-Price et al., 2015 Supplementary Table 5). Cov ntaub ntawv pov thawj no qhia tias APOE tuaj yeem cuam tshuam AD kev pheej hmoo ntawm cov hnub nyoog yau, tab sis raws li cov tib neeg lub hnub nyoog nce, cov nyhuv ntawm APOE raug txo, thiab yog li ntawd, lwm yam kev pheej hmoo sib txawv pib ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev pheej hmoo AD. Cov kev hloov pauv no nyob hauv txoj kev paub txog AD lom neeg nrog kev txhawb nqa hauv kev tiv thaiv kab mob, kev ua lipid, cov roj cholesterol metabolism, thiab endosomal vesicle recycling (Jones li al., 2010; Kunkle et al., 2019).

Hauv txoj kev tshawb no, peb tau tshawb xyuas qhov cuam tshuam ntawm APOE thiab lwm yam sib txawv (ua ke hauv cov qhab nia caj ces) ntawm kev pheej hmoo ntawm AD thiab seb qhov kev pheej hmoo no txawv li cas nrog lub hnub nyoog. Peb siv PRS tsom xam thiab peb tau soj ntsuam kev sib raug zoo ntawm AD thiab PRS siv cov ntaub ntawv los ntawm 2 cov kev tshawb fawb yav tom ntej; tusAlzheimer tus kab mobDiseaseNeuroimaging Initiative (ADNI) (Petersen li al., 2010; Weiner li al., 2010) thiab UK Biobank (UKBB) (Sudlow li al., 2015). Nws yuav tsum raug sau tseg tias ADNI pawg neeg laus dua li UKBB; Txawm li cas los xij, tom kawg muaj cov niam txiv AD phenotypes thiab niam txiv hnub nyoog uas tau siv los tshuaj xyuas. Tsis tas li ntawd, txoj hauv kev tshwj xeeb PRSs, rau 9 txoj hauv kev pom tias muaj feem cuam tshuam nrog AD (Kunkle li al., 2019), kuj tau tshawb xyuas los txiav txim siab seb qhov kev pheej hmoo AD ntawm cov hnub nyoog laus yog hloov los ntawm ib txoj hauv kev lom neeg tshwj xeeb. Thaum kawg, hauv UKBB, peb tau tshuaj xyuas seb ε4 cov txiaj ntsig hauv cov neeg mob laus tuaj yeem txo qis los ntawm kev muaj sia nyob sib txawv vim tias ε4 cov neeg nqa khoom yuav muaj lub neej luv dua (Belloy li al., 2019; Deelen li al., 2019), los ntawm kev tshawb nrhiav qhov feem ntawm cov niam txiv uas muaj hnub nyoog ntau dua thiab tsawg dua 80 xyoo stratified los ntawm APOE genotype ntawm tus neeg koom. Cov neeg koom UKBB uas yog homozygous rau cov alleles tau raug xaiv, yog li ua kom paub tseeb tias txhua tus niam txiv muaj tsawg kawg yog ib qho ntawm cov alleles.

2. Cov ntaub ntawv thiab cov txheej txheem

2.1. Qauv piav qhia

ADNI yog ib txoj kev tshawb fawb ntev uas tau tsim los rau kev tshawb pom ntxov ntawm AD nrog kev siv cov ntaub ntawv kho mob, caj ces, thiab cov duab duab (Petersen li al., 2010). Cov ntaub ntawv tau sau los ntawm 900 tus neeg koom nrog hnub nyoog 55 thiab 90 xyoo. Thaum pib, cov neeg koom tau ua raws li 2 mus rau 3 xyoos nrog rov ua cov duab kos thiab ntsuas kev puas siab ntsws (ADNI1). Txoj kev tshawb no tau txuas ntxiv nrog ntxiv ntawm cov neeg tuaj koom tshiab (ADNI-GO thiab ADNI2). Cov ntaub ntawv ntev ntev muaj cov ntaub ntawv ntawm kev soj ntsuam kev soj ntsuam los ntawm thawj zaug, kev mus ntsib lub hauv paus mus rau qhov kev mus ntsib zaum kawg nrog lub sijhawm rov qab los ntawm kwv yees li 5 xyoos. Txhua tus neeg tuaj koom tau sau ntawv tso cai.

Cov ntaub ntawv muaj rau 770 tus neeg los ntawm ADNI1, ADNI2, thiab ADNI-GO suav nrog cov ntaub ntawv caj ces thiab kev kuaj mob. Ntawm qhov kev ntsuam xyuas thawj zaug, 47 tus neeg tau kuaj pom tias muaj AD, 459 tau kuaj pom tias muaj kev puas siab puas ntsws me me thiab 262 tsis muaj kev tswj hwm. Ntawm qhov kev ntsuam xyuas zaum kawg, 174 tus neeg tseem nyob ruaj khov rau AD, thiab 224 tseem tsis tau muaj kev tswj hwm. Rau txoj kev tshawb no, peb tau siv qhov kev kuaj mob zaum kawg los ua PRS tsom xam ntawm AD kuaj cov tib neeg tiv thaiv kev tswj hwm, tsis suav nrog cov neeg koom nrog uas nyob ruaj khov lossis nce mus rau qhov tsis txaus ntseeg me me.

UKBB yog ib pab pawg neeg loj tom ntej ntawm kwv yees li 500, 000 cov tib neeg los ntawm UK uas muaj cov ntaub ntawv phenotypic thiab genotypic uas tseem tab tom sau (Sudlow li al., 2015). Cov neeg koom nrog raug xaiv los ntawm 2006 thiab 2010 thiab muaj hnub nyoog 39e72 xyoo. Cov ntaub ntawv muaj txiaj ntsig ntawm kev ua neej, kev noj qab haus huv, kev kho mob, thiab tsev neeg keeb kwm cov ntaub ntawv raug sau los ntawm kev siv computer-based, ua tiav daim ntawv nug tus kheej thaum mus ntsib thawj zaug, nrog rau kev ntsuas lub cev, cov qauv lom neeg, thiab kev ntsuam xyuas kev txawj ntse. Cov neeg koom nrog kuj tau xam phaj los ntawm tus kws saib xyuas neeg mob tshawb fawb los txiav txim siab txog kev kuaj mob thiab lawv cov tshuaj siv. Txhua tus neeg tuaj koom tau kos npe tso cai thiab muaj peev xwm thim qhov kev pom zoo no nyob rau txhua theem.

Txoj kev tshawb no siv UKBB cov ntaub ntawv raws li UKBB kev pom zoo rau daim ntawv thov 15175 "Ntxiv rau kev txhais cov caj ces kab mob ntawm Alzheimer's disease". 364,236 tus neeg Askiv dawb thiab Irish cov neeg tseem nyob tom qab tshem cov tib neeg cuam tshuam thiab cov uas tau xaiv los tshem tawm ntawm txoj kev tshawb no. Rau txoj kev tshawb fawb tam sim no, cov neeg koom tau raug txheeb xyuas tias raug kuaj nrog AD raws li cov lej kuaj mob thoob plaws txhua cov ntaub ntawv kho mob hauv tsev kho mob. Kev kuaj mob yog coded raws li International Classification of Diseases version-10 (ICD-10). UKBB yog ib pawg tub ntxhais hluas thiab tsis muaj 204 tus neeg mob AD tau laus dua 80 xyoo; yog li ntawd, tsev neeg keeb kwm tau raug siv los ua tus neeg sawv cev rau AD. Daim ntawv qhia txog tus kheej ntawm niam txiv keeb kwm ntawm AD tau raug pov thawj tias yog ib tus neeg sawv cev siv tau rau AD txoj kev tshawb nrhiav caj ces (Marioni li al., 2018). Muaj 1554 thiab 38,417 UKBB koom nrog tsev neeg keeb kwm ntawm AD rau ob leeg niam txiv thiab ib leej niam leej txiv, raws li.

2.2. Genotyping cov txheej txheem thiab kev tswj kom zoo (QC)

Cov qauv ADNI tau genotyped siv tsis yog-CLIA tag nrho cov genome sequencing thiab Illumina Omni 2.5 M BeadChip array thiab QC yooj yim tau ua. Kev kuaj QC ntxiv tau ua tiav siv PLINK (https://www.cog-genomics.org/plink2/) (Marees li al., 2018). Cov no suav nrog kev cais tawm ntawm SNPs nrog me me allele zaus tsawg dua 0.01 thiab genotype tsis muaj ntau dua 0.02 thiab SNPs nrog Hardy-Weinberg equilibrium p-value Tom qab QC, 7,808,548 SNPs tau suav nrog hauv kev tshuaj xyuas.

UKBB muaj 35,884,914 imputed SNPs. Cov ntaub ntawv imputed no tau QCed los ntawm kev tshem tawm SNPs tsawg nrog me me allele zaus<0.01, snps="" imputed="" with="" poor="" accuracy="" (info="" ="" 0.4),="" snps="" with="" posterior="" probability="" ="" 0.4,="" snps="" with="" missing="" data="" proportion="">0.05, thiab SNPs uas ua txhaum Hardy-Weinberg equilibrium nrog p < 10 6. Tom qab cov QC cov kauj ruam no, 7,654,308 SNPs tseem rau kev tshuaj xyuas.

2.3. Kev suav ntawm PRSs

2.3.1. Discovery pawg

PRS (Purcell et al., 2009) sib txuas cov txiaj ntsig ntawm ntau tus kab mob caj ces uas ib tus zuj zus tuaj yeem tsis ncav cuag qhov tseem ceeb ntawm genome. Cov ntsiab lus txheeb cais los ntawm qhov loj tshaj plaws muaj genome-wide Association txoj kev tshawb fawb (GWAS) ntawm AD (Kunkle li al., 2019), uas yog ywj siab ntawm UKBB tus qauv, tau siv los tsim cov qhab nia noob caj noob ces rau ob qho tib si ADNI thiab UKBB cov neeg koom ua qhov hnyav. ntawm kev pheej hmoo alleles. Qhov GWAS no yog qhov txuas ntxiv ntawm International Genomics ntawm Alzheimer's Project (IGAP) cov ntaub ntawv (Lambert li al., 2013); Cov txiaj ntsig tau raug txheeb xyuas los ntawm cov txheej txheem rov ua dua ntxiv, yog li nce tus qauv loj mus rau N ¼ 63,926 (theem 1). Cov ntaub ntawv txheeb xyuas cov ntsiab lus no tau raug xaiv vim lawv tsis muaj kev ywj pheej ntawm UKBB cov qauv, thiab txawm hais tias ADNI cov ntaub ntawv yog ib feem ntawm txoj kev tshawb fawb IGAP, qhov sib tshooj tsis cuam tshuam rau PRS qhov kev kwv yees (Leonenko li al., 2019). Tshwj xeeb tshaj yog, tag nrho ntawm 441 ADNI koom nrog, suav txog 0.7 feem pua ​​​​ntawm Kunkle li al., 2019 txoj kev tshawb fawb, yog ib feem ntawmAlzheimer tus kab mobKab mobGenetics Consortium (Naj et al., 2011) uas tau siv los ntawm kev kawm IGAP. Leonenko thiab al ua ib qho kev soj ntsuam PRS, kho qhov sib tshooj no los ntawm kev siv 1000 simulations. Lawv tau ua piv txwv qhov kev hloov pauv los ntawm kev cais tawm ntawm 441 cov qauv los ntawm Lambert li al., 2013 cov ntaub ntawv sau tseg (0.8 feem pua) kom suav rau qhov muaj peev xwm tsis ncaj ncees thiab pom tias qhov tseeb ntawm kev twv tsis raug cuam tshuam (Leonenko li al., 2019).

2.3.2. Tswj kev sib txuas tsis sib xws

Tus qauv PRS txoj hauv kev xav tias muaj kev ywj pheej ntawm SNPs; Yog li ntawd, cov ntaub ntawv raug txiav tawm rau kev sib txuas tsis sib xws (LD). ADNI cov ntaub ntawv tau LD-pruned nrog PLINK (http://zzz.bwh.harvard. edu/plink/) (Purcell li al., 2007) los ntawm kev khaws qhov sib txawv nrog qhov tsawg tshaj plaws p-tus nqi ntawm txhua LD thaiv thiab tsis suav nrog cov hloov pauv nrog r2> 0.1 hauv 1000-kb qhov rais. Cov ntaub ntawv imputed UKBB tau LD-pruned tib txoj kev, siv ib qho piv txwv ntawm 1000 tus neeg nrog "zoo tshaj plaws kwv yees genotypes" xam los ntawm allele 'dosages'.

2.3.3. Tsim cov qhab nia ntawm caj ces

PLINK tau siv los tsim PRSs rau txhua tus neeg koom nrog siv los ua qhov tseem ceeb ntawm p-value pT=0.5 vim nws qhov kev kwv yees qhov tseeb (Escott-Price et al., 2015). 255,026 thiab 240,984 SNPs tau siv los muab cov PRS tsis suav nrog APOE, hauv ADNI thiab UKBB, feem.

2.3.4. Kev txheeb xyuas cov neeg twv ua ntej thiab cov neeg tsis sib haum xeeb

Hauv kev txheeb xyuas tam sim no, APOE ε2 thiab ε4 thiab PRSs tsis muaj thaj tsam APOE yog qhov kev kwv yees tseem ceeb. Hauv ob qho tib si ADNI thiab UKBB, qhov cuam tshuam ntawm APOE ε2 thiab ε4 tau kwv yees nyob rau hauv cov ntaub ntawv siv univariate logistic regression ntawm tus kab mob thiab tau ncaj qha suav nrog hauv PRS, thaum tsis suav nrog thaj av APOE (chromosome19:44.4Mb 19:46.5Mb).

Cov qhab nia ntawm caj ces raug hloov kho rau hnub nyoog, poj niam txiv neej, thiab cov khoom tseem ceeb (PCs) thiab tom qab ntawd ua qauv. Hauv ADNI, hnub nyoog ntawm cov neeg tuaj koom ntawm qhov kev ntsuam xyuas zaum kawg tau siv nrog rau yim PCs. Hauv UKBB, lub hnub nyoog ntawm niam txiv tuag lossis lub hnub nyoog sau tseg kawg yog tias lawv tseem muaj sia nyob thiab siv 15 PCs. Hauv ob qho tib si cov ntaub ntawv, kev sib deev ntawm cov neeg koom hauv txoj kev tshawb fawb tau siv. Thaum kawg, kev tshuaj xyuas ntxiv tau ua tiav siv PRSs hloov kho rau PCs nkaus xwb thiab suav nrog hnub nyoog thiab poj niam txiv neej raws li kev kwv yees hauv cov qauv kev rov qab los vim tias ob qho tib si muaj txiaj ntsig kwv yees rau AD (Escott-Price et al., 2015). Txhawm rau tshawb xyuas cov txiaj ntsig ntawm APOE thiab PRS ntawm cov hnub nyoog tshwj xeeb, cov tib neeg tau muab faib ua cov neeg tsawg dua 80 xyoo thiab cov hnub nyoog tshaj 80 xyoo.

2.3.5. Kev tsim cov qhab-nees tshwj xeeb ntawm txoj hauv kev

Peb tau tsim ib txoj hauv kev tshwj xeeb PRS nyob rau hauv ob qho tib si cov ntaub ntawv teev rau txhua ntawm 9 txoj hauv kev pom tias muaj feem xyuam nrog AD (Kunkle li al., 2019). Genes los ntawm 9 Kunkle txoj hauv kev tau kos rau GEN CODE (v29) (Harrow li al., 2012) cov ntaub ntawv, tsuas yog paub, protein-coding noob tau khaws cia. Txoj hauv kev tau txhais los ntawm txhua tus SNPs uas nyob nruab nrab ntawm qhov pib thiab qhov kawg ntawm cov noob hauv txoj hauv kev (saib Daim Ntawv Ntxiv 1). 9 txoj kev cuam tshuam tseem ceeb yog cov protein-lipid complex sib dhos, kev tswj hwm ntawm beta-amyloid tsim, protein-lipid complex, kev tswj hwm ntawm amyloid precursor protein catabolic txheej txheem, thim rov qab cholesterol thauj, protein-lipid complex subunit lub koom haum, plasma lipoprotein particle sib dhos, tau protein. khi, thiab ua kom lub cev tiv thaiv kab mob. Nws yuav tsum tau muab sau tseg tias nyob rau hauv sib piv rau tag nrho cov genome PRS, txoj kev qhia tshwj xeeb kev tsom xam qauv ntawm APOE cheeb tsam es tsis yog lub genotype ntawm 2 APOE SNPs (rs7412 thiab rs429358). Yog vim li cas rau qhov no yog txhawm rau ntes cov caj ces hloov pauv ntxiv los ntawm txoj hauv kev thiab yog li, nce lub zog. Piv txwv li, txoj kev "ua kom lub cev tiv thaiv kab mob" txoj hauv kev muaj RELB noob uas nyob hauv thaj av APOE tab sis tsis muaj cov noob APOE.

2.4. Kev txheeb cais

2.4.1. Kev piav qhia

Feem ntau faib cov hloov pauv tau nthuav tawm siv txhais tau tias nrog cov qauv sib txawv.2.4.2. Lub koom haum ntawm PRSs nrog cov xwm txheej kab mob koom nrog PRSs nrog AD xwm txheej hauv ADNI tau tshuaj xyuas siv logistic regression suav nrog cov kev kwv yees hauv qab no: a) ncaj qha suav ntawm APOE ε4 thiab ε2 alleles thiab b) PRS tsis muaj APOEregion. Tus qauv Poisson regression tau siv nyob rau hauv UKBB cov ntaub ntawv los ntsuas kev sib raug zoo ntawm PRS thiab niam txiv AD, raws li AD tau coded raws li 0, 1, 2 qhia txog cov niam txiv muaj tus kab mob, suav nrog tib cov kwv yees. Ib qho piv txwv piv txwv tau siv los txiav txim seb puas yog a) APOE thiab PRS tsis suav nrog APOE ob qho tib si qhia txog kev koom tes nrog AD thiab b) PRS tsis suav nrog APOE piav qhia txog kev hloov pauv ntxiv. Thaum kawg, hauv UKBB, tib qhov kev ntsuam xyuas kuj tau ua rau niam thiab txiv AD cais siv logistic regression tsom xam.

3. Cov txiaj ntsig

3.1. Lub koom haum ntawm AD PRS nrog cov kab mob txaus ntshai stratified los ntawm hnub nyoog

Table 1 piav qhia txog kev sib koom ua ke ntawm AD raws li txoj cai thiab PRSs hauv ADNI tom qab hloov kho rau PCs, cov neeg koom nrog poj niam txiv neej, thiab hnub nyoog ntawm qhov kev ntsuam xyuas zaum kawg. Ib qho piv txwv piv txwv qhia tau hais tias PRS tseem ceeb txhim kho qhov kev kwv yees qhov tseeb ntawm tus qauv hauv txhua 3 pawg (txhua tus, cov neeg koom nrog hnub nyoog qis dua 8{{10}} xyoo, thiab cov neeg koom nrog laus dua 80 xyoo) tshaj thiab siab dua APOE (p ¼ 6.08- 10- 14, p ¼ 6.62=10= 5, thiab p ¼ 1.95 - 10- 11, ntsig txog). Kev tshuaj xyuas cov txiaj ntsig ntawm APOE nkaus xwb thiab PRS tsis suav nrog thaj av APOE, bAPOE me dua hauv pawg laus (b ¼ 0.78, SE ¼ 0.174, p ¼ 7.{{15 } } ) piv nrog cov tub ntxhais hluas (b ¼ 1.151, SE ¼ 0.194, p ¼ 3.01 =10=9 ) nyob rau hauv uas tuav loj dua (b ¼ 1.456, SE ¼ 0.229, p ¼ 1.<80 years).="" this="" suggests="" that="" apoe="" is="" more="" important="" for="" ad="" development="" in="" individuals="" younger="" than="" 80="" years="" and="" above="" that="" age,="" a="" polygenic="" component="" has="" a="" signifificantly="" higher="" contribution="" over="" and="" above="" apoe="" alone.="" as="" age="" and="" sex="" have="" predictive="" values="" for="" ad="" (escott-price="" et="" al.,="" 2015),="" analysis="" was="" performed="" including="" these="" 2="" variables="" in="" each="" age="" strata="" in="" addition="" to="" apoe="" and="" prs,="" with="" results="" remaining="" the="" same="" (results="" not="">

Kev koom tes ntawm AD PRS thiab niam txiv AD siv UKBB cov ntaub ntawv tau qhia hauv Table 2. Niam Txiv AD qhia tias PRS tsis suav nrog APOE cuam tshuam nrog AD tshaj qhov cuam tshuam ntawm APOE. Thaum kuaj xyuas qhov loj me rau APOE, nws pom tau tias cov nyhuv loj me me hauv pawg laus (b ¼ 0.208, SE ¼ 0.{{8} }05, p < 1="" -="" 10-350)="" piv="" nrog="" rau="" pawg="" yau="" (b="" ¼="" 0.348,="" se="" ¼="" 0.009,="" p="">< 1="" -="" 10-="" 350).="" p-tus="" nqi="" sib="" txawv="" ntawm="" cov="" niam="" txiv="" ad="" hnub="" nyoog="" pawg;="" qhov="" no="" yog="" vim="" qhov="" sib="" txawv="" ntawm="" cov="" qauv="" loj.="" yog="" li="" ntawd,="" nws="" tsim="" nyog="" los="" txhais="" cov="" txiaj="" ntsig="" ntawm="">

b qhov tseem ceeb ntawm ADNI thiab UKBB yog qhov sib piv, nrog rau cov txiaj ntsig ntawm APOE qhia tau zoo ib yam ntawm cov hnub nyoog ntawm ob pawg. Qhov loj me me rau niam txiv AD hauv UKBB yog qhov tsawg dua piv nrog ADNI vim tias kev sib koom ua ke ntawm PRS thiab lub npe rau AD raug txiav txim siab. Hauv UKBB, qhov cuam tshuam loj ntawm cov hnub nyoog sib txawv rau PRS tsis suav nrog APOE zoo sib xws (tag nrho: b ¼ 0.031,<80: b="" ¼="" 0.037,="" -="" 80:="" b="">

Lub koom haum niam txiv AD tau xav tsis thoob thaum xav tias tus neeg siv los kwv yees qhov txiaj ntsig ntawm niam txiv, qhov twg tsuas yog ib nrab ntawm cov genome tau koom nrog lawv. Cov txiaj ntsig zoo sib xws rau cov qauv uas suav nrog hnub nyoog thiab poj niam txiv neej raws li kev kwv yees tau zoo sib xws (cov txiaj ntsig tsis pom).

Table 3 qhia txog cov txiaj ntsig ntawm APOE thiab PRS (tsis suav APOE) ntawm niam thiab txiv AD cais. Nws tuaj yeem pom tau tias qhov cuam tshuam loj ntawm cov niam yog me ntsis siab dua li cov txiv thiab cov nyhuv no zoo ib yam rau APOE thiab PRS tsis suav nrog APOE. Nco ntsoov tias qhov loj me ntawm cov nyhuv no yog los ntawm tus qauv logistic regression thiab yog li tsis ncaj qha piv nrog cov txiaj ntsig hauv Table 2.

3.2. Hnub nyoog ntawm niam txiv nrog APOE alleles

Lub hnub nyoog niam txiv ntawm UKBB cov neeg koom nrog nyob nruab nrab ntawm 60 thiab 107 xyoo. Xaiv UKBB cov neeg koom nrog uas yog homozygous rau APOE (ε4ε4, ε3ε3, ε2ε2) alleles, peb tau ua kom ntseeg tau tias txhua tus niam txiv muaj tsawg kawg yog ib qho APOE allele (ε4, ε3, thiab ε2, feem). Cov niam txiv muaj 5e6 lub hlis laus dua cov txiv nyob rau hauv txhua qhov APOE stratum thaum lawv hnub nyoog raug kaw zaum kawg. Lub hnub nyoog sau tseg kawg yog qhov zoo sib xws ntawm cov niam thiab txiv hauv 3 pawg APOE. Lub hnub nyoog ntawm kev tuag yog li 4 xyoo ua ntej rau cov txiv dua li cov niam (saib Daim duab 4). Tsis tas li ntawd, peb tau pom lub hnub nyoog dhau los ntawm 12- hli dhau los ntawm kev tuag rau ε4 tus neeg nqa khoom piv nrog ε2 tus neeg nqa khoom hauv cov txiv neej lossis poj niam niam txiv, qhov ε3 tus neeg nqa khoom nyob nruab nrab.

Tom qab faib cov niam txiv mus rau pawg hnub nyoog qis dua thiab ntau dua 80 xyoo (raws li ua ntej), peb tsis tau pom qhov sib txawv ntawm cov niam lossis txiv ntawm UKBB cov neeg koom nrog APOE alleles (Table 5). Kev txo qis me ntsis ntawm cov neeg nqa khoom ε4 tau pom thaum muaj hnub nyoog 86þ xyoo (saib Daim Duab Ntxiv 1).

3.3. Txoj kev tshwj xeeb PRS tsom xam

Peb kuj tau kwv yees txoj hauv kev tshwj xeeb PRSs rau 9 txoj hauv kev uas tau cuam tshuam nrog AD hauv Kunkle li al. GWAS (Kunkle et al., 2019) thiab tshuaj xyuas lub koom haum nrog kev pheej hmoo ntawm AD phenotypes. Txhua txoj kev txheeb xyuas tau ua nrog thiab tsis muaj APOE.

Cov txiaj ntsig tuaj yeem pom hauv daim duab 1 thiab hauv Cov Lus Ntxiv 2 thiab 4 rau ADNI thiab UKBB cov ntaub ntawv teev tseg, feem; nrog SEs thiab AUC tau qhia hauv Cov Lus Ntxiv 3 thiab 5, raws li. Tag nrho cov txiaj ntsig qhov ntau thiab tsawg tau txo qis hauv UKBB piv nrog ADNI vim tias siv "tus neeg sawv cev" rau AD es tsis yog ntsuas ncaj qha AD.

Hauv ADNI cov ntaub ntawv, txhua txoj hauv kev hauv txhua pab pawg hnub nyoog (tag nrho,<80, -80),="" except="" the="" activation="" of="" the="" immune="" response,="" were="" associated="" with="" the="" risk="" of="" ad;="" however,="" the="" association="" was="" driven="" by="" the="" apoe="" region="" (see="" supplementary="" tables="" 2="" and="" 3).="" only="" "protein-lipid="" complex"="" remained="" signifificantly="" associated="" with="" ad="" after="" removing="" the="" apoe="" region="" (b="" ¼="" 0.239,="" p="" ¼="" 0.021="" for="" all="" participants="" and="" b="" ¼="" 0.310,="" p="" ¼="" 0.043="" for="" participants="" older="" than="" 80="" years),="" with="" prs="" marginally="" adding="" to="" the="" genetic="" risk="" stratification="" above="" and="" beyond="" apoe;="" this="" is="" consistent="" with="" the="" results="" presented="" in="" a="" previous="" study="" (leonenko="" et="" al.,="" 2019).="" as="" before,="" the="" effect="" sizes="" for="" apoe="" were="" larger="" in="" the="" younger="" group="" for="" all="" 9="" pathways="" compared="" with="" the="" older="" group,="" supporting="" the="" increased="" effect="" of="" apoe="" at="" younger="" ages.="" similar="" results="" were="" found="" when="" including="" both="" age="" and="" sex="" as="" predictor="" variables="" in="" the="" regression="" models="" (results="" not="">

Txoj kev "kev ua kom lub cev tiv thaiv kab mob" txoj hauv kev, uas tsis muaj cov noob APOE, tau pom muaj kev sib koom ua ke hauv tag nrho ADNI tus qauv (b ¼ {{0}}}.279, p ¼ 0. {6}}08) thiab ib qho kev sib koom ua ke muaj zog dua hauv pawg neeg laus (b ¼ 0.519, p ¼ 0.001), tab sis hauv pab pawg hluas lub koom haum tsis tseem ceeb (p ¼ 0.458).

Hauv UKBB, txhua txoj hauv kev tau qhia txog kev koom tes tseem ceeb nrog niam txiv AD rau ob thaj tsam APOE thiab PRS tsis suav nrog thaj av APOE tshwj tsis yog rau "kev ua kom lub cev tiv thaiv kab mob" thiab "protein-lipid complex subunit organization" txoj hauv kev uas cov txiaj ntsig tsis nyob twj ywm. Qhov tseem ceeb tom qab faib cov neeg koom rau hauv pawg hnub nyoog (Cov Lus Ntxiv 4 thiab 5). Qhov nce ntawm cov txiaj ntsig tseem ceeb yog vim qhov loj me me hauv UKBB piv nrog ADNI; Txawm li cas los xij, qhov ntau ntawm cov txiaj ntsig tseem ceeb yog qhov tsim nyog thaum niam txiv AD raug siv los ua tus neeg sawv cev thiab yog li qhov cuam tshuam me me. Ntxiv dua thiab, qhov loj me me hauv niam txiv AD rau APOE tau loj dua hauv pab pawg hluas piv nrog rau pawg laus, txhawb nqa cov txiaj ntsig APOE ntxiv rau cov neeg hluas. Cov nyhuv loj me me rau PRS tsis suav nrog APOE yog qhov me me, thiab yog li ntawd, nws nyuaj rau kev sib piv lawv thoob plaws hauv pab pawg; 4 ntawm 9 txoj hauv kev muaj qhov loj me me me me hauv cov laus dua piv nrog cov hluas. Cov txiaj ntsig zoo sib xws tau pom thaum siv hnub nyoog thiab poj niam txiv neej raws li kev kwv yees hauv tus qauv.

Qhov "ua kom lub cev tiv thaiv kab mob" txoj hauv kev koom nrog hauv KBB tsis tau qhia meej meej raws li hauv ADNI cov ntaub ntawv. Txawm hais tias cov pab pawg ntawm txhua tus niam txiv, kev koom tes ntawm txoj hauv kev no yog qhov tseem ceeb (b ¼ {{0}}}013, p ¼ 0.0068), thaum sib cais los ntawm hnub nyoog , p-values ​​dhau los ua tsis tseem ceeb (p ¼ 0.060 thiab p ¼ 0.073, hauv pawg hluas thiab laus dua, feem). Qhov ntau thiab tsawg ntawm cov koom haum niam txiv AD tau zoo sib xws hauv txhua 3 pawg (tag nrho,<80, ="" 80);="" however,="" these="" are="" quite="" reduced="" when="" compared="" with="" the="" adniresults.="" as="" pointed="" out="" earlier,="" this="" is="" likely="" to="" be="" due="" to="" the="" "association="" via="" proxy"="" analyses="" and="" as="" a="" consequence,="" the="" reduced="" power="" of="" the="" analyses="" which="" in="" turn="" potentially="" explains="" the="" absence="" of="" a="" clear="" pattern,="" leaving="" the="" "activation="" of="" immune="" response"="" pathway="" association="" results="" inconclusive="" (non-replicated)="" in="" this="">

Thaum kawg, rau ob qho tib si ADNI thiab UKBB, b qhov tseem ceeb ntawm ob pawg hnub nyoog raug muab piv. Muaj pov thawj muaj zog rau qhov sib txawv ntawm bs ntawm cov tub ntxhais hluas thiab cov laus hauv txhua txoj hauv kev raws li APOE hla ob cov ntaub ntawv, tab sis tsis muaj qhov sib txawv ntawm bs rau txhua pab pawg hnub nyoog rau PRS lub koom haum tsis suav nrog PO.

4. Kev sib tham

Nws paub tias ob qho tib si hnub nyoog thiab PRS (xws li APOE) pab txhawb kev lav phib xaub rau AD, tab sis lawv txoj kev sib raug zoo etiological tsis tau qhia meej. Peb tau soj ntsuam tus qauv ntxiv uas qhov kev pheej hmoo yuav tsum muaj kev koom tes tsawg dua los ntawm SNPs feem ntau hauv cov neeg hluas. Peb txoj kev kawm tau txais txiaj ntsig los ntawm kev siv cov ntaub ntawv ADNI uas tau tshaj tawm rau pej xeem thiab tau kawm zoo thiab kev pom zoo ntawm cov txiaj ntsig hauv KBB cov ntaub ntawv siv tsev neeg keeb kwm ua tus tso cai ntawm AD.

Peb txoj kev tshawb fawb tsis tau tsuas yog qhia tau hais tias cov nyhuv ntawm APOE muaj zog dua nyob rau hauv pab pawg neeg hluas piv nrog rau cov laus pab pawg neeg, hnub nyoog tsawg kawg yog 80 xyoo, tab sis nws qhia tau hais tias cov nyhuv ntawm polygenic nyob rau hauv lub hnub nyoog kawg yog ib qho tseem ceeb tshaj li APOE ib leeg. Qhov no txhais tau hais tias muaj peev xwm ua tau lwm yam / ntxiv cov txheej txheem lom neeg ntawm AD txoj kev loj hlob tuaj yeem txheeb xyuas los ntawm cov khoom siv polygenic tshaj thiab siab dua APOE hauv cov neeg laus. Yog li ntawd, qhov muaj hnub nyoog sib txawv ntawm APOE thiab cov khoom siv polygenic ntawm AD yuav tsum tau muab coj los xav hauv ob qho tib si kho mob thiab kev tshawb fawb. Kev sib cuam tshuam ntawm kev sib txuas ntawm caj ces, poj niam txiv neej, thiab hnub nyoog ntawm cov neeg mob qhia txog kev sib koom ua ke ntawm cov kev pheej hmoo no hauv ob qho tib si kev npaj kho mob thiab kev tso npe rau hauv kev sim tshuaj ntsuam xyuas kev paub txog kev paub txog APOE ε4 cov neeg nqa khoom nce mus rau AD (Riedel li al., 2016). Qhov cuam tshuam ntau dua ntawm PRS hauv cov neeg mob laus tuaj yeem pab txhawb cov tib neeg rau cov tshuaj muaj tseeb, thiab cov tib neeg uas AD feem ntau cuam tshuam los ntawm APOE yuav xav tau kev kho mob sib txawv dua li cov cuam tshuam los ntawm polygenic feem ntawm cov kev hloov pauv ntxiv.

Cov haujlwm uas tau hais hauv tsab xov xwm no txhawb nqa kev tshawb nrhiav los ntawm cov kev tshawb fawb yav dhau los. Lub heterogeneity ntawm polygenic architecture thoob plaws hnub nyoog hauv AD tau pom los ntawm Lo et al. Cov kws sau ntawv tau pom tias cov cuab yeej cuab tam tau piav qhia los ntawm chromosome 19 yog qhov tseem ceeb hauv cov menyuam yaus (Lo thiab al., 2019). Cov txiaj ntsig zoo sib xws kuj tau nthuav tawm hauv cov kev tshawb fawb yav dhau los los ntawm Escott-Price (Escott-Price li al., 2015, 2017). Ntxiv mus, ib tug xov tooj ntawm cov kev tshawb fawb tau qhia txog qhov sib txawv ntawm qhov loj ntawm cov nyhuv ntawm APOE thaum lub sij hawm tag nrho lub sij hawm ntawm AD kev pheej hmoo, nrog APOE ε4 mus txog nws lub ncov nyhuv ntawm lub hnub nyoog ntawm 60e79 xyoo (Bickeböller li al., 1997; Bonham li al. , 2016).

Peb txoj kev koom ua ke cov txiaj ntsig tau ua tsis tiav hauv qhov kev tshuaj ntsuam no. Rau ob qho tib si cov ntaub ntawv, qhov loj me me rau APOE tau loj dua nyob rau hauv tag nrho 9 txoj hauv kev hauv pawg hluas piv nrog cov laus pawg; whereas, cov nyhuv loj ntawm PRS tsis suav nrog thaj tsam APOE tau loj dua hauv 6 ntawm 9 txoj hauv kev hauv ADNI thiab hauv 4 ntawm 9 txoj hauv kev hauv KBB. Tsis tas li ntawd, "kev ua kom lub cev tiv thaiv kab mob" txoj hauv kev koom nrog hauv UKBB tsis tau qhia meej meej ib yam li hauv ADNIdata, yuav yog vim qhov txo qis zog.

Cov fifindings ntawm txoj kev tshawb no yuav tsum tau pom nyob rau hauv lub teeb ntawm ib co kev txwv. ADNI yog ib qho chaw kho mob anamnestic uas tsis muaj cov ntaub ntawv qhia txog kev hloov pauv rau hauv kev tshuaj ntsuam. Tsis tas li ntawd, tus qauv loj yog qhov tsawg, tshwj xeeb tshaj yog thaum faib ua pawg hnub nyoog. Txhawm rau hais txog qhov kev txwv yav dhau los, UKBB tau siv rau kev rov ua dua tshiab; Txawm li cas los xij, UKBB cov ntaub ntawv yog tso siab rau lub npe rau AD (niam txiv AD). Txawm hais tias kev tshuaj xyuas los ntawm tus neeg sawv cev tau siv yav dhau los (Marioni li al., 2018), nws yuav tsum tau muab sau tseg tias niam txiv AD tau raug pab pawg los ntawm cov neeg tsim qauv ntawm UKBB nrog rau lwm hom kev dementia uas muaj feem ntau ntawm cov hnub nyoog sib txawv tuaj yeem ua rau peb cov txiaj ntsig. . Nyob rau tib daim ntawv, niam txiv AD phenotype siv nyob rau hauv txoj kev tshawb no ua ke AD / dementia hauv ob leeg niam txiv kom txo tau ntau yam kev sim; yog li ntawd, niam txiv kev sib deev tsis tuaj yeem suav nrog hauv peb cov qauv. Txawm li cas los xij, peb tau tshawb xyuas leej niam thiab leej txiv AD cais, uas qhia tau hais tias qhov cuam tshuam loj npaum li cas ntawm cov niam txiv piv nrog cov txiv. Lwm qhov kev txwv muaj peev xwm yog qhov "arbitrary" xaiv ntawm lub hnub nyoog txiav tawm siv rau kev faib cov ntsiab lus rau hauv pab pawg. Txawm li cas los xij, cov kev txiav tawm no zoo li ua raws li cov hnub nyoog tau tshaj tawm hauv cov kev tshawb fawb yav dhau los thaum cov txiaj ntsig ntawm APOE pib poob qis. Tsis tas li ntawd, qhov txo qis ntawm APOE zaus hauv cov hnub nyoog laus (Frisoni li al., 1998; Murman li al., 1996; Sando li al., 2008) tuaj yeem yog vim kev censoring los ntawm qhov pib ua ntej ntawm AD hauv APOE ε4 cov neeg nqa khoom. Peb sim daws qhov kev txwv no los ntawm kev faib cov niam txiv mus rau hauv pawg hnub nyoog qis dua thiab tshaj 80 xyoo; Txawm li cas los xij, peb tsis tau pom qhov sib txawv loj ntawm cov niam lossis txiv hauv UKBB koom nrog APOE alleles. Kev tshawb nrhiav ntxiv yog xav tau los tshuaj xyuas qhov muaj peev xwm ntawm kev muaj sia nyob tsis zoo. Lwm qhov kev piav qhia plausible tuaj yeem yog APOE ε4 cov neeg nqa khoom uas tsis tau nce mus rau kev paub tsis meej thaum lub hnub nyoog muaj kev pheej hmoo ntawm 65e75 xyoo, tuaj yeem muaj kev tiv thaiv caj ces lossis kev ua neej nyob uas ncua qhov kev vam meej.

5. Cov lus xaus

Nyob rau hauv txoj kev tshawb no, peb hais tias ob qho tib si APOE thiab PRS yog cov kwv yees ntawm AD kev pheej hmoo uas nthuav tawm hnub nyoog-raws li kev cuam tshuam ntawm kev loj hlob mus rau kev txawj ntse poob. Peb qhia tau hais tias qhov cuam tshuam ntawm APOE ntawm AD kev pheej hmoo muaj zog dua rau cov tib neeg uas muaj hnub nyoog qis dua 80 xyoo, qhov PRS pab txhawb ntxiv rau kev pheej hmoo ntawm AD txoj kev loj hlob hauv cov hnub nyoog tshaj 80 xyoo. Hauv pab pawg neeg laus, cov qhab nia polygenic txaus ntshai tau pom tias zoo ib yam lossis siab dua piv nrog cov hluas. Lub hnub nyoog-raws li kev pheej hmoo kwv yees ntawm cov kab mob caj ces ntawm tus kab mob tuaj yeem pab hauv kev sim tshuaj kho tus kab mob-hloov kho thiab tshuaj kho tus kheej thaum kho tau zoo.

Cov lus qhia tawm

Cov kws sau ntawv EBellou, JW, thiab VEP tau koom tes nrog CytoxLtd los ntawm lawv qhov Innovate UK nyiaj pab nyiaj. PD yog ib tus neeg ua haujlwm ntawm tox Ltd.

Los ntawm: 'Age-dependent effect of APOE and polygenic component on Alzheimer's disease' los ntawmEftychia Bellou, et al