Qhov txo qis ntawm kev laus rau qhov kev hloov pauv ntawm ib qho kev sib txawv ua rau cov qauv ntawm kev laus nyob rau hauv daim ntawv ntawm stochastic Eq. (1) los ntawm ref. 18 thiab qhov kev tshawb fawb no txawv ntawm cov lus pom yav dhau los kom tau txais kev tuag los ntawm lub xeev lub cev muaj zog 58,59. Cov qauv zoo li no yog lej piv txwv ntawm kev taug kev tsis sib xws hauv qhov chaw siab heev thiab yog li yuav nyuaj rau kev txhais lossis suav los ntawm cov cim lom neeg yam tsis muaj kev xav ntxiv. Peb ntseeg hais tias kev thuam yog qhov kev soj ntsuam zoo thiab kev kawm tob yog ib qho cuab yeej siv tau zoo, uas tuaj yeem siv ua ke kom yooj yim txheeb xyuas cov qauv tsis zoo thiab lawv cov kev sib raug zoo rau lub cev. Peb nco ntsoov tias qhov kev piav qhia ntawm Gompertz txoj cai ntawm kev tuag yog tsis muaj pov thawj ntawm kev laus txoj kev xav. Kev sib tw stochastic longitudinal dynamics ntawm physiological indices rau ib tug qauv kev kwv yees yog ib qho nyuaj nyuaj thiab yuav tsum tau siv raws li ib tug zoo cuab tam rau cov qauv validation.

Glycoside ntawm cistanche tuaj yeem ua rau muaj kev ua haujlwm ntawm SOD hauv plawv thiab daim siab cov ntaub so ntswg, thiab txo cov ntsiab lus ntawm lipofuscin thiab MDA hauv txhua cov ntaub so ntswg, tshem tawm ntau yam reactive oxygen radicals (OH-, H₂O₂, thiab lwm yam) thiab tiv thaiv DNA puas. los ntawm OH-radicals. Cistanche phenylethanoid glycosides muaj peev xwm tshem tawm cov dawb radicals, muaj peev xwm txo tau ntau dua li cov vitamin C, txhim kho cov haujlwm ntawm SOD hauv cov phev ncua, txo cov ntsiab lus ntawm MDA, thiab muaj qee yam kev tiv thaiv ntawm cov phev ua haujlwm. Cistanche polysaccharides tuaj yeem txhim kho kev ua haujlwm ntawm SOD thiab GSH-Px hauv erythrocytes thiab ntsws cov ntaub so ntswg ntawm cov nas senescent sim los ntawm D-galactose, nrog rau txo cov ntsiab lus ntawm MDA thiab collagen hauv lub ntsws thiab ntshav, thiab nce cov ntsiab lus ntawm elastin, muaj Cov nyhuv scavenging zoo ntawm DPPH, ncua lub sijhawm ntawm hypoxia hauv cov nas senescent, txhim kho cov haujlwm ntawm SOD hauv cov ntshav, thiab ncua lub physiological degeneration ntawm lub ntsws hauv kev sim cov nas nrog cellular morphological degeneration, kev sim tau pom tias Cistanche muaj peev xwm antioxidant zoo. thiab muaj peev xwm los ua ib qho tshuaj tiv thaiv thiab kho cov kab mob ntawm daim tawv nqaij laus. Nyob rau tib lub sijhawm, echinacoside hauv Cistanche muaj lub peev xwm tseem ceeb txhawm rau txhawm rau DPPH dawb radicals thiab muaj peev xwm tshem tawm cov pa oxygen reactive thiab tiv thaiv dawb radical-induced collagen degradation, thiab kuj muaj kev kho zoo ntawm thymine dawb radical anion puas.

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dFI nce exponentially nrog lub hnub nyoog ntawm tus yam ntxwv ob npaug ntawm tus nqi ntawm {{0}}.02 ib lub lis piam. Qhov kev kwv yees no me me me dua (tab sis tseem yog qhov kev txiav txim ib yam li) qhov kev cia siab ntawm Gompertz kev tuag acceleration ntawm 0.037 ib lub lis piam 22 rau SWR / J hom. Muab qhov pom dFI ob npaug ntawm cov nas hauv nas, t ~ 3 thiab yog li qhov kev txiav txim siab phenotypic hloov pauv ua qhov cuam tshuam tsis zoo los ntawm ib qho ntawm 3 (saib Eq. (2) thiab Fig. 3).

Ntau qhov nthuav, hauv cov ntaub ntawv hla ntu ntu, dFI saturated ntawm tus nqi txwv, uas tau mus txog thaum muaj hnub nyoog sib xws rau qhov nruab nrab lifespan hauv pab pawg. Txawm li cas los xij, peb tau pom tias dFI qab nthab sib haum rau dFI qib hauv pawg tsiaj uas tau teem rau euthanasia vim muaj kev mob hnyav heev raws li kev soj ntsuam tam sim no, uas yog ze rau kev tuag los ntawm ntuj tsim vim tsiaj tuaj yeem nyob hauv chav kuaj niaj hnub no.

Ob qho tib si ntawm kev laus trajectories hauv MPD yog sib xws nrog cov kev tshuaj ntsuam xyuas ntawm Eq. (1) rau qhov dynamics ntawm qhov kev txiav txim parameter. Hauv ref. 18, peb tau piav qhia tias thaum ntxov hauv lub neej dFI nce exponentially (saib Eq. (2)). Thaum muaj hnub nyoog kwv yees li ntawm qhov nruab nrab ntawm lub neej nyob rau hauv cov pej xeem, cov teebmeem uas tsis yog-linear coj mus rau qhov kev hloov pauv ntawm dFI, thiab lub xeev cov kab mob sib txawv ntawm nws lub xeev hluas txawm tias sai dua li exponentially. Cov xwm txheej zoo li no tsis sib haum nrog kev ciaj sia thiab yog li tsis tuaj yeem pom hauv cov ntaub ntawv. Hauv peb cov qauv thiab kev sim, kev tuag tshwm sim sai sai thaum qhov siab tshaj plaws dFI qib mus txog ntawm qee qhov chaw hauv keeb kwm ntawm tus tsiaj.

Stochastic Eq. (1) tsim kom muaj "txoj cai ntawm kev txav mus los" rau lub cev lub cev lub cev thiab kwv yees lub neej lig kev tuag deceleration nyob rau hauv daim ntawv ntawm saturation ntawm kev tuag nyob rau hauv toj siab, Mðt ≫ tÞ ≈ . Kev kwv yees kev sib raug zoo ntawm kev txwv kev tuag thiab kev tuag tus nqi ob npaug ntawm lub sijhawm muaj nyob hauv ntau hom 60 thiab kev sim hauv ntau yam hauv tib hom, xws li nematodes42. Ntawm no peb tshaj tawm qhov kev lees paub ntawm qhov txwv kev kwv yees kev tuag nyob hauv cov nas loj heev los ntawm ref. 25.

Daim ntawv cog lus zoo ib nrab ntawm cov neeg tuag nyob rau hauv cov kev sim loj thiab kev kwv yees theoretical muab kev ywj pheej thiab rhiab kev sim ntawm kev laus ntawm cov qauv kev thuam raws li cov qauv theoretical tau thov ntawm no rau cov ntaub ntawv tsom xam hauv kev sim nrog cov tsiaj laus. Tshwj xeeb tshaj yog, qhov kev sim ua pov thawj rau qhov kev kwv yees kev tuag ntawm lub neej lig validates lub hauv paus stochastic Eq. (1) thiab kev koom tes ntawm nws cov kev daws teeb meem hauv daim ntawv ntawm dFI thiab tag nrho-ua rau kev tuag. Peb kuj tseem nco ntsoov tias kev tuag deceleration nyob rau hauv tus qauv tshwm sim los ntawm lub stochastic xwm ntawm qhov kev txiav txim parameter dynamics thiab yuav tsum tau yuav tsum tau txawm nyob rau hauv ib cohort ntawm noob caj noob ces zoo tib yam tsiaj (saib kev sib tham nyob rau hauv ref. 61).

Deviations los ntawm txoj cai Gompertz nyob rau hauv tib neeg cohorts kuj tshwm sim, tab sis thaum muaj hnub nyoog tshaj qhov nruab nrab lifespan thaum cov neeg tuag twb zoo tshaj qhov theoretical txwv coj mus rau cov neeg tuag tus nqi ob npaug ntawm yuav luag ib qho kev txiav txim ntawm magnitude60. Qhov no txhais tau hais tias tus cwj pwm ntawm cov kab mob hauv lub xeev muaj zog nyob rau hauv lub sijhawm ntawm tib neeg kev laus yog qhov zoo sib txawv dua li cov nas lossis nematodes. Hauv ref. 5, peb tau pom tias qhov kev hloov pauv ntawm lub cev qhov ntsuas ntawm tib neeg kuj tseem muaj feem cuam tshuam los ntawm kev sib txawv sib txawv uas tshwm sim los ntawm lub sijhawm ntev tab sis qhov kawg nws pib sib raug zoo (hauv thaj tsam li ob peb lub lis piam) thiab cuam tshuam nrog hnub nyoog thiab tag nrho cov neeg tuag. Tus naj npawb ntawm cov tib neeg uas muaj cov cim qhia ntawm qhov poob ntawm kev ruaj ntseg ruaj khov ( ntsuas los ntawm lub sijhawm ntev nws pib sib raug zoo) tau nce exponentially nrog hnub nyoog ntawm tus nqi sib piv cov neeg tuag ob npaug ntawm txoj cai Gompertz mortality law61.

Kev sib raug zoo ntawm kev sib raug zoo ntawm cov khoom sib txuas ntawm lub cev muaj zog thiab cov cim ntawm kev laus qhia tias AR tsom xam txhim kho los ntawm kev kawm tob tuaj yeem pab nrhiav pom cov npe ntawm tib neeg kev laus thiab kev mob ntev. Cov txiaj ntsig yuav muaj txiaj ntsig tshwj xeeb hauv cov kev tshawb fawb uas suav nrog ntau qhov kev ntsuas ntev ntev tab sis feem ntau tsis muaj cov ntaub ntawv hais txog kev tuag thiab kev tuag. Thaum cov cim ntawm kev laus hauv cov nas muaj kev sib raug zoo thiab feem ntau thim rov qab, ib feem loj ntawm kev hloov pauv ntawm lub cev cuam tshuam nrog kev laus hauv tib neeg yog stochastic thiab tej zaum yuav yog thermodynamically irreversible62. Yog li ntawd, peb cia siab tias qhov kev siv cov txheej txheem ntawm cov txheej txheem dynamic txoj kev xav rau biomedical cov ntaub ntawv tsom xam yuav pab txheeb xyuas cov kev laus phenotypes thiab yog li pab txhawb kev tshawb pom thiab kev loj hlob ntawm kev tiv thaiv kev laus uas ua rau muaj kev cuam tshuam ntev.

Cov txheej txheem

Cov ntaub ntawv

Cov ntaub ntawv qhia kev cob qhia tau npaj los ntawm cuaj cov ntaub ntawv muaj nyob hauv MPD19. Ib daim ntawv teev npe ntawm cov peev txheej suav nrog tau nthuav tawm hauv Cov Ntaub Ntawv Ntxiv 1 nrog rau cov ntaub ntawv hais txog cov ntaub ntawv suav nrog thiab ploj lawm uas pab pawg los ntawm poj niam txiv neej thiab hnub nyoog pawg. Peb siv cov kev ntsuam xyuas muab cov ntaub ntawv CBC nkaus xwb, kev soj ntsuam nrog lwm cov biomarkers tsis tau txiav txim siab vim muaj pes tsawg tus qauv tsis txaus. Peb tus qauv tau raug cob qhia siv qhov sib tshooj zoo tshaj plaws ntawm CBC nta los ntawm txhua qhov chaw. Cov npe kawg suav nrog 12 CBC nta: granulocytes sib txawv (GR feem pua), granulocytes suav (GR), hemoglobin (HB), hematocrit (HCT feem pua), lymphocyte differential (LY feem pua), lymphocyte suav (LY), txhais tau tias corpuscular hemoglobin cov ntsiab lus ( MCHC), txhais tau tias hemoglobin concentration (MCH), txhais tau tias corpuscular volume (MCV), platelet suav (PLT), ntshav liab suav (RBC) thiab cov ntshav dawb suav (WBC). Saib Cov Ntaub Ntawv Ntxiv 2 rau cov npe ntawm tag nrho cov ntawv luv. Yog tias cov ntaub ntawv qhov chaw tsis muaj kev ntsuas granulocytes, nws tau muab coj los siv cov qauv:

Tag nrho cov tsiaj uas muaj ib lossis ntau qhov tsis zoo tau raug cais tawm ntawm qhov kev cob qhia. Qhov feem pua ​​​​ntawm cov ntaub ntawv tsis suav nrog yog<2% and should not have affected the results.

Tsiaj

Txhua qhov kev sim tsiaj tau pom zoo los ntawm Pawg Saib Xyuas Tsiaj Tsiaj thiab Siv Pawg ntawm Roswell Park Cancer Institute lossis los ntawm Explora BioLabs, Inc Animal Use Committee.

Peb tau txais 4–5-lub lim tiam NIH Swiss txiv neej thiab poj niam nas los ntawm Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Lawv raug tso cai rau hnub nyoog hauv Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) tsiaj chaw. Lub sijhawm no nas tau nyob hauv 1-3 ib lub tawb thiab tau pub ad-lib nrog tus qauv chow (Tekland Ntiaj teb no 18 feem pua ​​​​ntawm cov Protein Rodent Diet). Cov ntshav kuaj tau txais thaum muaj hnub nyoog sib txawv raws li ib feem ntawm kev tsim PFI3. Cov ntshav kuaj tau sau los ntawm ib leeg submandibular vein los ntshav rau hauv EDTA-kho Vacutainer hlab (tag nrho ntim ntawm 20 ul) thiab siv rau tag nrho cov cell suav thiab ntsuas cov piam thaj siv Hemavet 950 Analyzer (Drew Scientific). Lwm 75 ul ntawm cov ntshav tau sau rau hauv Li-Heparin kho cov hlab ntshav plasma; plasma yog purified los ntawm centrifugation ntawm 5000 × g rau 5 min thiab siv los ntsuas qhov concentration ntawm circulating pro-inflammatory cytokines thiab triglycerides.

Dataset MA0071 tau tsim nyob rau hauv ib qho kev sim hla ntu siv txiv neej thiab poj niam NIH Swiss nas. Ntshav tau sau los ntawm txiv neej nas thaum muaj hnub nyoog 26 (n=20), 64 (n=18), 78 (n=17), 92 (n=14), thiab 132 (n=6) lub lis piam. Cov poj niam hnub nyoog pawg tau sawv cev los ntawm hnub nyoog 30 (n=20), 56 (n=20), 68 (n=19), 82 (n=19), 95 (n=18), 108 (n=20), thiab 136 (n=7) lub lis piam. Cov ntaub ntawv MA0072 tau txais los ntawm kev sim ntev. Cov ntshav tau sau thaum muaj hnub nyoog 66 (n=27), 81 (n=22), 94 (n=21), 109 (n=16), thiab 130 (n=7) lis. Dataset MA0073 suav nrog cov qauv ntshav sau los ntawm 97 txiv neej thiab 127 poj niam nas ntawm cov hnub nyoog sib txawv thaum cov tsiaj mus txog qhov kev pom zoo ntawm qhov kev sim thiab xav tau tib neeg euthanasia. Tag nrho cov txheej txheem tsiaj tau ua raws li Pawg Saib Xyuas Tsiaj Saib Xyuas Tsiaj thiab Siv Siv (IAACUC) pom zoo. Cov nas raug saib xyuas txhua hnub rau kev loj hlob ntawm cov hnub nyoog ntsig txog pathologies. Thaum twg muaj teeb meem kev noj qab haus huv tau tshaj tawm, cov neeg ua haujlwm tshawb fawb tau hu rau cov kws kho tsiaj thiab ua raws li lawv cov lus pom zoo rau kev kho mob lossis euthanasia. Cov nas raug kho kom txog thaum tus mob tau zoo dua los yog euthanized thaum qhov kawg ntawm txhua qhov kev noj qab haus huv tau piav qhia hauv cov txheej txheem tau mus txog. Euthanasia tau ua los ntawm CO2 asphyxiation tom qab lub ncauj tsev menyuam dislocation. Saib Cov Ntaub Ntawv Ntxiv 3 rau tag nrho cov tsiaj hauv cov ntaub ntawv no.

p16/INK4a-LUC poj niam nas (p16-Luc) thaum muaj hnub nyoog 44 txog 106 lub lis piam tau txais los ntawm N. Sharpless lub chaw kuaj mob ntawm University of North Carolina (Chapel Hill, NC). Txhua tus tsiaj tau nyob hauv qab 12: 12 lub teeb: tsaus ntuj (12 teev ntawm lub teeb tom qab 12 teev tsaus ntuj) ntawm Laboratory Animal Shared Resource ntawm RPCCC. Txhua qhov kev sim tsiaj tau pom zoo los ntawm IACUC ntawm Roswell Park Cancer Institute. Bioluminescence imaging tau ua los ntawm IVIS Spectrum imaging system (Caliper LifeSciences, Inc, Waltham, MA). p16/Ink4a-Luc plus /- nas tau txhaj tshuaj intraperitoneally nrog D-Luciferin (150 mg/kg, Kub Biotechnology), 3 feeb tom qab tshuaj loog nrog isoflurane thiab duab siv lub sijhawm 20- thib ob kev koom ua ke thiab nruab nrab binning. Cov duab tau ua tiav thiab ntsuas raws li cov lej ntawm photon flux sau los ntawm ob sab ntawm txhua tus nas siv Living Image software (Perkin Elmer, Waltham, MA.).

Rau qhov kev sim kho rapamycin, 60-cov nas muaj hnub nyoog C57BL/6J txiv neej tau txais los ntawm Jackson Laboratories (USA). Cov pab pawg ntawm 60 60-lub lim tiam-laus C57BL/6 txiv neej nas tau muab faib ua kev kho mob (n=12) ​​thiab tswj (n=48) pab pawg siv cov txheej txheem stratified randomization los tsim cov kev faib tsis sib xws ntawm dFI qhov tseem ceeb ua ntej qhov kev sim. Cov ntshav kuaj (tag nrho ntim ntawm 120 μL) tau sau rau hauv EDTA hlab ntawm submandibular lossis lub ntsej muag leeg siv lub lancet. Txhua tus txheej txheem tsiaj tau pom zoo los ntawm Explora BioLabs, Inc pawg neeg siv tsiaj (IACUC SP17-004-035B) thiab yog los ntawm Explora BioLabs, Inc cov cai ntawm kev saib xyuas, kev noj qab haus huv, thiab kev kho tsiaj hauv chaw kuaj mob. Rapamycin tau yuav los ntawm LC Laboratories (MA, USA). Rapamycin tau muab tshuaj txhua hnub ntawm 12 mg / kg ntawm qhov ncauj gavage rau 8 lub lis piam. Pawg tswj tau raug kho nrog lub tsheb (5 feem pua ​​Tween-80, 5 feem pua ​​PEG-400, 3 feem pua ​​DMSO).

Dimensionality txo nrog PCA

Peb tau ua PCA nrog kev pab ntawm Python thiab Scikit-kawm pob63. Ua ntej, peb siv PCA hloov pauv rau tag nrho cov ntaub ntawv qhia kev cob qhia. Txawm li cas los xij, cov ntsiab lus tseem ceeb tau tswj hwm los ntawm qhov sib txawv ntawm cov nas tsuag. Peb tshem tawm qhov sib txawv ntawm qhov sib txawv los ntawm kev rho tawm cov txiaj ntsig ntawm CBC cov yam ntxwv suav rau cov hnub nyoog ntxov tshaj plaws uas muaj rau cov kev xaiv los ntawm cov txiaj ntsig ntawm CBC nta ntawm txhua tus tsiaj rau hom kab mob no:

qhov twg cov indices kuv thiab j enumerate CBC nta thiab hom, feem, thiab yog lub hnub nyoog ntawm ib tug tsiaj. Rau qhov yooj yim, peb lim tawm cov kab nas, uas tsis tau nthuav tawm hauv Peters4 dataset64.

Feem ntau ntawm qhov sib txawv ntawm cov ntaub ntawv uas sawv cev rau tag nrho cov ntaub ntawv tau cuam tshuam nrog cov tsiaj loj hlob thiab kev loj hlob. Thawj qhov qhab nia PC tau nce ntxiv nrog cov hnub nyoog ntawm cov tsiaj uas tshwj xeeb tshaj yog tom qab 25 lub lis piam (Ntxiv daim duab 1). Ntawm qhov tsis sib xws, qhov thib ob thiab thib peb cov qhab nia PC tau txais tsis yog xoom txhais tau tias los ntawm tib lub hnub nyoog ntawm 25 lub lis piam. Qhov no qhia tias kev laus thiab kev loj hlob thaum ntxov hauv nas yog txawv phenotypes. Tom qab ntawd, peb tau ua tag nrho peb cov kev suav nrog cov ntaub ntawv los ntawm cov tsiaj laus dua 25 lub lis piam.

Kev txheeb xyuas cov ntaub ntawv kev tuag

Cov ntaub ntawv tuag rau cov tsiaj txuas nrog MPD dataset Peters4 kuj muaj nyob rau hauv MPD raws li cov ntaub ntawv cais npe hu ua Yuan223. Cov ntaub ntawv no muaj cov tsiaj sib txawv sib txawv nrog kev sib tshooj loj heev. Peb pom cov ntaub ntawv tuag rau 487 tus tsiaj hauv Peters4 dataset, thaum 393 tsiaj ploj lawm. Qhov laj thawj ntawm qhov ploj yog tsis paub. Txhawm rau tsim cov ntaub ntawv censoring, peb suav tag nrho cov tsiaj uas muaj tsawg kawg yog ob qhov kev ntsuas CBC. Peb xav tias cov tsiaj uas muab nrog ib qho kev ntsuas CBC tej zaum yuav muab txi tom qab sau ntshav. Li no, yog tias tsiaj muaj ntau dua ib qho kev ntsuas CBC, peb xav tias nws poob ntawm qhov ntsuas kawg. Ua ke, peb pom 79 tus tsiaj uas txaus siab rau tus mob no. Lwm 314 tus tsiaj uas tsis paub hnub tuag tau raug tshem tawm los ntawm kev txheeb xyuas.

Spearman's rank correlation test tau ua cais rau ob pawg nas. Thawj pawg neeg suav nrog tag nrho cov tsiaj txhu los ntawm Peters4 dataset nrog cov ntaub ntawv tsis muaj kev tuag. Cov pawg thib ob suav nrog cov tsiaj los ntawm Peters4 dataset nrog kev ntsuas ntawm BW thiab IGF1 qib serum coj los ntawm MPD dataset hu ua Yuan1 24.

Peb tau ua qhov Cox PH regression tsom xam nrog kev pab los ntawm Python thiab Lifelines pob 65. Ua ntej, peb tsim cov kev saib xyuas ntau yam Cox-PH qauv siv lub hnub nyoog, poj niam txiv neej, thiab CBC nta raws li covariates thiab siv cov ntaub ntawv los ntawm tag nrho cov tsiaj los ntawm Peters4. dataset, suav nrog ob qho tib si censored thiab uncensored mortality xwm txheej. Qhov tso zis ntawm tus qauv, qhov sib piv ntawm cov log-hazard ratio (HRCBC) yog cov khoom lag luam ntawm cov vector uas muaj CBC nta thiab cov coefficients los ntawm Cox-PH qauv. Tom ntej no, peb tau sim lub koom haum ntawm HRCBC feature nyob rau hauv ib tug univariate Cox-PH qauv nrog rau cov qhab nia dFI nyob rau hauv cohorts ntawm cov tsiaj ntawm tib lub hnub nyoog thiab poj niam txiv neej (saib cov ntaub ntawv ntxiv 6) raws li ib tug lwm txoj rau Spearman lub rank correlation xeem. Ob qhov kev ntsuam xyuas tau pom zoo rau ib leeg.

Kev cob qhia ntawm AE/AR neural network

Peb siv kev sib xyaw ua ke ntawm AE sib sib zog nqus thiab AR qauv yooj yim rau kev tshuaj ntsuam xyuas (AE-AR qauv). Ntawm nws lub caj dab caj dab, lub caj npab encoder ntawm AE tau tsim ib qho compressed 4-dimensional sawv cev y ntawm cov tswv yim, lub 12-dimensional physiological state vector x ua los ntawm cov kev ntsuas CBC. Lub caj npab decoder reconstructed tus thawj 12-dimensional xeev ~ x los ntawm lub bottleneck nta.

Ib txhij nrog AE, peb tau cob qhia lub network kom haum rau cov kab ntev ntawm MPD (xws li cov tsiaj loj hlob tag nrho ntawm cov hnub nyoog ntawm 26 txog 104 lub lis piam nrog qhov piv txwv ntawm Δt=26 lub lis piam) rau cov kev daws teeb meem ntawm linearized (g=0) version of Eq. (1),

qhov twg z yog qhov ua tau zoo tshaj plaws ntawm kev sib xyaw ua ke ntawm AE lub raj mis-caj dab, r=expð ΔtÞ ≈ 1, thiab z0 yog qhov zoo tshaj plaws-haum qhov tseem ceeb ntawm autoregression coefficient thiab qhov hloov mus tas li, feem. Ntawm no, ξ yog qhov yuam kev ntawm qhov haum (kev sib xyaw ua ke ntawm lub suab nrov thiab ntsuas qhov yuam kev).

Peb tau txais cov neural network architecture npaj hauv ref. 45. Peb qhov kev siv tau tuav cov kev ntsuas qhov sib tshooj thiab qhov ntev ib txhij nrog qhov tsis sib xws hauv kev pom zoo ntawm cov ntaub ntawv hla ntu, uas yog qhov zoo rau cov ntaub ntawv kho mob hauv ntiaj teb. Raws li cov tswv yim, lub network muaj peb 12-vectors seem sawv cev los ntawm CBC tsis: ib qho rau cov ntaub ntawv hla ntu (x), thiab ob qho ntxiv rau cov ntaub ntawv ntev ntev sib xws rau tam sim no (xn) thiab yav tom ntej (xn ntxiv rau 1. ) lub xeev ntawm tus qauv (Fig. 7a).

Cov qauv hla ntu tau txais los ua cov khoom siv hauv AE. Cov qauv longitudinal nyob rau hauv compressed sawv cev (yn, yn ntxiv rau 1) kuj tau koom rau hauv qhov kev cob qhia autoregression ib feem. Lub ntsiab kom zoo dua ntawm kev suav nrog AE nyob rau hauv lub neural network yog nws lub peev xwm los ua tau zoo nonlinear dimensionality txo 66, uas yog tsim nyog rau xws li correlated quantities li CBC Cheebtsam (Fig. 1a). Qhov loj me me ntawm qhov ntev latent ua haujlwm raws li kev ua haujlwm tsis tu ncua thiab pab kev cob qhia yam tsis muaj kev cuam tshuam ntawm cov ntaub ntawv me me uas siv cov qauv ntau dua los ntawm cov ntaub ntawv hla ntu loj dua.

Lub AE thaiv encodes input (x) mus rau 4-dimensional vector y=ϕ(x) thiab tom qab ntawd rov tsim dua qhov qub teeb liab e x=ϕ 1 ðyÞ. AE tau siv ua pawg ntawm cov kab sib txuas ntom ntom ntom thiab seem network thaiv (rov pib dua) 67. Cov khaubncaws sab nraud povtseg muaj qhov hnyav hnyav matrix W, kev tsis ncaj ncees vector b, thiab ib qho kev ua haujlwm tawm los ntawm lub neej ntawd. Lub ResNet thaiv, qhia hauv daim duab 7b, yog ib pawg ntawm ob txheej tuab nrog kev ua kom muaj nuj nqi ntawm cov kab hluav taws xob xau (Leaky ReLU). Cov tswv yim thiab cov zis yog txuas los ntawm kev siv lub ntsiab lus sib ntxiv. Lub ResNet blocks ntxiv cov kev hloov pauv uas tsis yog-linear hloov pauv mus rau thawj cov tswv yim, pab kawm cov kev hloov pauv tsis yog kab. AE raug cob qhia ib txhij ntawm cov ntaub ntawv hla ntu thiab ntev.

Lub projector thaiv yuav siv lub 4-dimensional vector ua ib qho kev tawm tswv yim thiab hloov nws mus rau ib qho scalar z=A ⋅ y, uas peb hu ua dFI. Thaum lub sij hawm kev cob qhia, ib khub ntawm vectors tau pub rau cov khoom siv: ib qho rau lub xeev tam sim no ntawm lub cev thiab ib qho yn ntxiv rau 1 rau lub xeev yav tom ntej. Lub linear dynamics thaiv daws qhov teeb meem autoregression (7) thiab kwv yees lub xeev yav tom ntej Zn ntxiv 1=ξ(rZn)=rzn ntxiv b. Lub auxiliary decoder block reconstructs tus thawj 12-dimension CBC vector los ntawm cov zis ntawm linear dynamics block ezn plus 1 siv tus decoder ϕ−1 los ntawm AE block: e xn ntxiv 1=ϕ 1 ðB ezn plus 1 Þ.

Txhawm rau yuam cov matrices ntawm A thiab B hauv qhov projector thiab linear dynamics blocks rau sab laug thiab sab xis eigenvectors hauv kev daws ntawm Eq. (7) Peb ntxiv cov kev txwv hauv qab no:

Ntawm no, LAE yog AE rov tsim dua poob, Lpred yog lub xeev rov tsim kho yav tom ntej poob, LAR qhov pib rov qab poob, LC yog qhov poob los yuam cov kev txwv los ntawm Eq. (8), thiab lo lus k Wk2 2 yog L2 li niaj zaus ntawm NN hnyav kom tsis txhob muaj teeb meem ntau dhau.

Qhov hnyav 1, 3, thiab 4 tau muab rau cov txiaj ntsig ntawm 1, 100, thiab 0.01, raws li. Qhov hnyav 2 tau maj mam nce ntawm 0 mus rau 1 thaum lub sijhawm kev cob qhia. Tus qauv tau txais kev cob qhia rau 600 lub sijhawm nrog kev kawm ntawm 0.001 thiab Adas optimizer 68. Lub sijhawm kawg ntawm 200 tau kawm nrog tus nqi kawm ntawm 0.0001. Lub AE/AR NN architecture tau siv nrog Python thiab TensorFlow moj khaum69.

Cov tsis-linear dynamics ntawm qhov kev txiav txim parameter yog qhov tseem ceeb rau kev piav qhia txog kev tuag. Nyob rau tib lub sijhawm, cov teebmeem ntawm nonlinearity tuaj yeem tsis quav ntsej yuav luag txhua lub sijhawm ntawm lub neej ntawm tus tsiaj yog tias qhov tsis muaj qhov ntsuas qhov qhia txog tus tsiaj lifespan t nyob rau hauv units ntawm cov neeg tuag tus nqi ob npaug ntawm lub sijhawm yog loj, t ≫ {{1} }. Muab qhov pom dFI ob npaug ntawm cov nas hauv nas, t ~ 3 thiab yog li cov qauv AR linear tsuas yog qhov kwv yees tsim nyog. Ib qho yuav tsum tau txais cov kev hloov pauv zoo dua dFI yav tom ntej los ntawm kev nce qib hauv AR qauv, tej zaum suav nrog cov teebmeem ntawm kev sib txuas nrog dFI.

Kev ntsuas tus qauv

Tus qauv tau raug lees paub nyob rau hauv cov ntaub ntawv xeem (saib Cov Ntaub Ntawv Ntxiv 3), uas tau raug tshem tawm tag nrho los ntawm kev cob qhia ntawm tus qauv AE-AR. Cov ntaub ntawv ntsuam xyuas tau txais los ntawm kev sim ywj pheej los ntawm kev sau CBC cov qauv los ntawm pawg NIH Swiss nas ntawm cov hnub nyoog sib txawv thiab poj niam txiv neej (dataset MA0071), ib pawg ntawm NIH Swiss txiv neej nas tau soj ntsuam rau 15 lub hlis (dataset MA0072), thiab pawg ntawm cov txiv neej naive thiab poj niam NIH Swiss nas uas tau humanely euthanized tom qab tau txais kev pom zoo sim qhov kawg (dataset MA0073).

Peb kwv yees qhov rov tsim kho qhov yuam kev ntawm AE los ntawm kev suav cov hauv paus ntsiab lus squared yuam kev (RMSE) thiab coefficient ntawm kev txiav txim siab R2 rau txhua qhov CBC feature hauv kev cob qhia thiab kev xeem (Cov Ntaub Ntawv Ntxiv 4 thiab Cov Ntaub Ntawv Ntxiv 5). Qhov nruab nrab RMSE hauv qhov ntsuas yog 229.6 nrog R2=0.55; hauv kev cob qhia, RMSE yog 106.4 thiab R2=0.77. Kev tsim kho zoo tshaj plaws tau ua tiav rau hematocrit (R2=0.95), qe ntshav liab (R2=0.92), thiab lymphocytes (R2=0.87); Cov txiaj ntsig tsis zoo tshaj plaws yog rau cov txiaj ntsig ntawm lub cev hemoglobin concentration (R2=− 0.82) thiab platelets (R2=− 0.14) hauv qhov ntsuas. Peb nco ntsoov tias raws li lub ntsiab txhais, −1 < R2 < 1 (saib, piv txwv li, 70), qhov ntau yuav tsis zoo nyob rau hauv lub tsheb ciav hlau los yog validation teev, uas qhia tau hais tias muaj ib tug tshwj xeeb phem haum.

Kev txiav txim siab ntawm cov teebmeem ntawm cov tshuaj ntawm dFI

Peb tau ua qhov kev tshawb fawb txog cov teebmeem ntawm rapamycin ntawm dFI trajectories hauv ib tus tsiaj. Technically, peb piv cov nce qib ntawm dFI raws li tus kheej lub neej keeb kwm nyob rau hauv lub sij hawm luv luv nyob ntawm seb tus nqi ntawm kev kho mob ntawm lub sij hawm tom ntej cov ntsiab lus. Qhov kev tshuaj ntsuam no qhia meej meej nyob ntawm qhov sib npaug ntawm cov lus tsa suab (7) rau qhov kev txiav txim, uas yog kwv yees los ntawm dFI. Cov tshuaj cov nyhuv tshwm sim nws tus kheej raws li "lub zog" lub sij hawm txo cov dFI increments ntawm cov kev ntsuas thaum muab tshuaj thiab tsis muaj zog (tsis muaj quab yuam) thaum twg cov tshuaj tsis raug tswj, ob qho tib si nyob rau hauv cov kev kho mob thiab tswj pab pawg neeg.

Qhov kev txiav txim siab ntawm cov tshuaj cuam tshuam rau cov txheej txheem kev laus yog li sib npaug rau kev txiav txim siab "lub zog" lub sij hawm hauv qhov teeb meem autoregression hauv Eq. (4). Txij li thaum lub ntuj variation ntawm dFI theem ntawm cov tsiaj feem ntau yog siab, longitudinal kev tshawb fawb yuav tsum muaj ntau lub hwj chim ntawm cov ntaub ntawv sib piv cov qauv. dFI tau kawm nrog AR qauv (7). Raws li, nws yog qhov tsim nyog los ua kom pom qhov sib piv ntawm cov teeb liab-rau-lub suab nrov nyob rau hauv qhov kev soj ntsuam ntev ntawm kev cuam tshuam los tiv thaiv kev cuam tshuam. Yog tias xav tau, tus qauv autoregression tuaj yeem ua raws li tus lej ntawm qhov tsis txaus ntseeg, xws li kev sim batch lossis kev sib deev ntawm cov tsiaj. Technically, ib tus tuaj yeem ua tiav lub hom phiaj los ntawm kev ntxiv cov kev sib txuas rau Eq sab xis (4).

Late-life Mortality thiab survival tsom xam

Cov ntaub ntawv rau nas tuag tau muab los ntawm ref. 25. Tsuas yog pab pawg tswj tau raug xaiv los tshuaj xyuas. Cov nas tshem tawm ntawm txoj kev tshawb no kuj raug tshem tawm los ntawm kev txheeb xyuas kev ciaj sia tam sim no. Cov nas tau sib sau ua ke los ntawm tag nrho peb lub chaw kawm thiab pawg neeg thiab cais ua ob pawg raws li kev sib deev. Zuag qhia tag nrho, muaj 3249 nas nas thiab 2978 nas poj niam.

Kev txheeb xyuas kev tuag yog ua tiav nrog kev pab los ntawm Nelson-Aalen fitter los ntawm lifelines python pob 65. Rau Gompertz haum ntawm cov ciaj sia taus thiab lwm yam kev ntsuas kev ciaj sia, peb siv cov cai cai luam tawm ntawm GitHub.

Tshaj tawm cov ntsiab lus

Cov ntaub ntawv ntxiv ntawm kev tshawb fawb tsim muaj nyob rau hauv Kev Tshawb Fawb Txog Kev Tshawb Fawb Txog Kev Tshawb Fawb Txog Kev Tshawb Fawb txuas rau kab lus no.

Cov ntaub ntawv muaj

Cov ntaub ntawv txhawb nqa qhov kev tshawb pom ntawm qhov kev tshawb fawb no muaj nyob ntawm MPD (RRID: SCR_003212). Cov ntaub ntawv nyoos thiab cov ntawv sau rov ua dua txhua qhov kev tshawb pom muaj nyob rau ntawm GitHub lub vev xaib. Cov ntaub ntawv ntxiv yog muaj los ntawm cov kws sau ntawv sib raug raws li qhov kev thov tsim nyog. Cov ntaub ntawv muaj nyob rau hauv daim ntawv no.

Code muaj

Cov cai yuav muaj nyob rau ntawm GitHub lub vev xaib.

Cov ntaub ntawv

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Kev lees paub

Peb ua tsaug Norman Sharpless rau siab dav muab p16-Luc reporter nas. Txoj haujlwm no tau txais kev txhawb nqa los ntawm National Cancer Institute (NCI) muab nyiaj P30 CA016056 rau kev siv Roswell Park Comprehensive Cancer Center's Laboratory Animal and Translational Imaging Shared Resources (MPA thiab AVG) thiab los ntawm daim ntawv cog lus los ntawm Genome Protection, Inc. (MPA thiab AVG). Cov kws sau ntawv ua tsaug rau M. Kholin los ntawm Gero rau cov lus pom zoo thiab kev sib tham.

Sau cov nyiaj pab

MPA thiab EIA tsim thiab ua cov kev sim, tshuaj xyuas, thiab txhais cov ntaub ntawv, thiab tshuaj xyuas cov ntawv sau. KA thiab AET ua kev suav thiab tshuaj xyuas cov ntaub ntawv thiab sau cov ntawv sau. OG, LIM, AVG, thiab POF tau tham txog cov txiaj ntsig thiab sau thiab tshuaj xyuas cov ntawv sau.

Kev nyiam sib tw

POF yog tus tswv cuab ntawm Gero PTE. LTD. AVG yog ib tug tswv cuab ntawm Gero PTE. LTD. Pawg Kws Pab Tswv Yim. KA, AET, LIM, OB, thiab POF yog cov neeg ua haujlwm ntawm Gero PTE. LTD. AVG yog ib tug co-founder thiab shareholder ntawm Genome Protection. EIA yog tus neeg ua haujlwm ntawm Genome Protection. MPA tsis muaj kev nyiam sib tw. Txoj kev tshawb no tau nyiaj los ntawm Gero PTE. LTD.

Cov ntaub ntawv ntxiv

Cov ntaub ntawv ntxivQhov online version muaj cov khoom siv ntxiv muaj.

Kev sau ntawv thiab kev thovrau cov ntaub ntawv yuav tsum tau hais rau Peter O. Fedichev.

Cov ntaub ntawv txheeb xyuasNature Communications ua tsaug rau Konstantin Arbeev, Arnold Mitnitski, thiab cov neeg saib xyuas tsis qhia npe rau lawv txoj kev koom tes rau cov phooj ywg txheeb xyuas ntawm txoj haujlwm no.

Publisher daim ntawvSpringer Nature tseem nyob nruab nrab ntawm kev txiav txim plaub ntug hauv daim duab qhia kev tshaj tawm thiab cov koom haum koom nrog.

Qhib AccessKab lus no tau tso cai raws li Creative Commons Attribution 4.0 Daim ntawv tso cai thoob ntiaj teb, uas tso cai siv, sib koom, hloov kho, faib, thiab luam tawm hauv ib qho nruab nrab lossis hom ntawv, tsuav yog koj muab credit rau tus thawj sau ) thiab qhov chaw, muab qhov txuas mus rau Creative Commons daim ntawv tso cai, thiab qhia seb puas tau hloov pauv. Cov duab lossis lwm yam khoom siv thib peb hauv tsab xov xwm no suav nrog hauv tsab xov xwm Creative Commons daim ntawv tso cai tshwj tsis yog tau qhia lwm yam hauv kab qiv nyiaj rau cov khoom siv. Yog tias cov ntaub ntawv tsis suav nrog hauv tsab xov xwm Creative Commons daim ntawv tso cai thiab koj qhov kev npaj siv tsis raug tso cai los ntawm txoj cai lij choj lossis tshaj qhov kev tso cai siv, koj yuav tsum tau txais kev tso cai ncaj qha los ntawm tus tuav ntaub ntawv.

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