Kev Txhim Kho Kev Txhim Kho Rau Spinal Muscular Atrophy: Perspectives For Muscular Dystrophies Thiab Neurodegenerative Disorders Part 8

Cov tswv yim qhia cov leeg nqaij

Cov kab mob ntawm cov leeg-autonomous kab mob hauv SMA tuaj yeem pab txhawb rau cov kab mob, tshwj xeeb tshaj yog nyob rau tom qab hauv SMA hom 2 thiab 3 cov neeg mob [50]. SMN theem inmuscle thiab lwm yam ntaub so ntswg yog tsawg heev nyob rau hauv cov neeg laus SMA nas thiab cov neeg mob [50, 138].

Cov kab mob autonomic yog cov kab mob ntawm lub paj hlwb thiab cov leeg nqaij uas muaj ntau yam mob, xws li ntau yam sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, myasthenia, thiab lwm yam. Cov kab mob no tsis yog tsuas yog cuam tshuam rau cov leeg nqaij tab sis kuj tseem tuaj yeem cuam tshuam kev paub txog kev ua haujlwm.

Txawm li cas los xij, tus cwj pwm zoo tuaj yeem muaj kev cuam tshuam zoo rau cov leeg mob autonomic thiab nco. Ua ntej, kev tshawb fawb qhia tau hais tias tus cwj pwm zoo tuaj yeem txo qhov mob hnyav thiab lub sijhawm muaj mob. Thaum cov neeg mob nquag tawm tsam cov kab mob no, lawv txaus siab lees txais kev kho mob thiab rov zoo, uas yuav pab ua kom cov txheej txheem rov zoo. Tsis tas li ntawd, tus cwj pwm zoo tuaj yeem txo cov neeg mob kev ntxhov siab thiab kev nyuaj siab txog tus kab mob, uas ua rau mob nco thiab kev txawj ntse.

Tsis tas li ntawd, kev hloov kho lub neej kuj tseem muaj txiaj ntsig. Kev tawm dag zog lub cev kom zoo tuaj yeem txhim kho cov leeg mob, thiab txhawb nqa cov ntshav ncig thiab cov pa oxygen, uas pab txhawb kev paub txog kev ua haujlwm ntawm lub hlwb. Tsis tas li ntawd, kev noj zaub mov zoo yog qhov tseem ceeb. Cov khoom noj muaj txiaj ntsig tuaj yeem muab ntau cov vitamins thiab minerals, uas tuaj yeem pab txhim kho lub cev tiv thaiv kab mob thiab tiv thaiv, yog li txo qis kev pheej hmoo ntawm lwm yam kab mob.

Nrog kev pab los ntawm lub siab zoo thiab lub neej noj qab nyob zoo, cov neeg uas muaj mob autonomic mob tuaj yeem ua neej nyob nrog lub zog thiab lub zog. Txawm hais tias cov kab mob no tsis tuaj yeem zam tau, kev noj qab haus huv txoj kev ua neej tuaj yeem pab txo lawv qhov cuam tshuam tsis zoo rau peb thiab mus ntev hauv kev txhim kho kev nco thiab kev txawj ntse. Yog li ntawd, peb yuav tsum nyob twj ywm cia siab, ntsib cov teeb meem, thiab sim ua neej nyob noj qab haus huv raws li qhov ua tau thiab txav mus rau txoj kev loj hlob zoo. Nws tuaj yeem pom tias peb yuav tsum txhim kho kev nco, thiab Cistanche deserticola tuaj yeem txhim kho kev nco, vim Cistanche deserticola tseem tuaj yeem tswj hwm qhov sib npaug ntawm cov neurotransmitters, xws li nce qib ntawm acetylcholine thiab kev loj hlob. Cov khoom no tseem ceeb heev rau kev nco thiab kev kawm. Tsis tas li ntawd, Cistanche deserticola kuj tseem tuaj yeem txhim kho cov ntshav khiav thiab txhawb nqa cov pa oxygen, uas tuaj yeem ua kom lub hlwb tau txais cov as-ham txaus thiab lub zog, yog li txhim kho lub hlwb tseem ceeb thiab kev ua siab ntev.

Nyem Paub txhawm rau txhim kho lub cim xeeb luv luv

Txhawm rau tiv thaiv kom tsis txhob poob ntawm cov leeg nqaij, myostatin inhibition tau raug npaj ua qhov kev xaiv txij li qhov kev loj hlob tsis zoo / qhov sib txawv ntawm qhov ua tau raws li qhov tsis zoo ntawm cov leeg nqaij fiber ntau thiab loj [169, 191, 332].

Myostatin kev ua haujlwm tsis raug cuam tshuam los ntawm follistatin thiab myostatin propeptide [118]. Thawj cov kev tshawb fawb nrog myostatin inhibition inmodels ntawm SMA hnyav tsis tau qhia cov teebmeem tseem ceeb [248, 284].

Interestingly, cov teebmeem ntawm myostatin inhibition muaj zog nyob rau hauv nas qauv ntawm cov ntaub ntawv me me ntawm SMA. Tshwj xeeb, tom qab theem ntawm tus kab mob, myostatininhibition zoo li muaj txiaj ntsig zoo rau lub cev muaj zog thiab muaj sia nyob nrog rau cov leeg nqaij thiab pob txha atrophy [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap yog ib qho tshuaj tiv thaiv kab mob monoclonal uas thaiv cov myostatin [86, 236]. Tam sim no nyob rau hauv kev tshawb fawb nyob rau theem 2 TOPAZ kawm rau 57 hom 2 thiab hom 3 SMA cov neeg mob uas twb tau txais Nusinersen (ambulatory cohort; 2-20 mg / kg).

Nyob rau hauv lub non-ambulatory cohort (20 mg / kg), nws raug kuaj ob qho tib si raws li kev kho mob monotherapy thiab ua ke nrog Nusinersen.Ib txoj kab tib yam, troponin activator Reldesemtiv (CK-2127107) yog suav tias yog lwm qhov kev hloov pauv ntawm cov leeg nqaij atrophy thiab poob. ntawm cov leeg nqaij. Cov molecule no ua los ntawm kev ua kom qeeb ntawm calcium tso tawm los ntawm troponin complex thiab yog li sarcomereresponse rau calcium [130], uas ua rau muaj zog contractility.

Qhov tseem ceeb tshaj plaws, nws ua kom lub zog ntawm lub cev pob txha-ntau zaus teb thaum lub paj hlwb stimulation [9]. Reldesemtiv tau kawm nyob rau hauv ob qhov muag tsis pom kev, randomized, placebo-tswj, theem 2 txoj kev kawm (NCT02644668) hauv ob pawg. Kev thov ntawm qhov ncauj ntawm ib koob tshuaj ntawm Reldesemtiv tau raug zam zoo. Txawm hais tias qhov kev kho mob no tseem txhim kho lub cev muaj zog yog tam sim no tshawb xyuas nrog cov pab pawg loj ntawm SMA cov neeg mob [258].

Tib neeg Insulin-zoo li kev loj hlob zoo tshaj plaws 1 (IGF1), uas twb tau pom muaj peev xwm tiv thaiv kab mob hauv nas qauv rau SMA, kuj tau sim hauv SMARD1 / DSMA1 mousemodels (Nmd2J nas). Nmd2J nas yog IGF-1-deficient thiab qhia txog kev txhim kho ntawm IGF-1 receptor nyob rau hauv cov leeg nqaij gastrocnemius thiab diaphragm, uas tsis tau pom nyob rau hauv tus txha caj qaum [159].

Te IGF-1 tsis txaus tuaj yeem them nyiaj los ntawm kev siv tshuaj kho mob ntawm tib neeg pegylatedIGF-1. Daim ntawv thov sab nraud no normalizes nqaij fiber ntau sib txawv hauv lub diaphragm thiab ua rau ib feem ntawm cov leeg nqaij gastrocnemius [159]. Hmoov tsis zoo, cov txiaj ntsig them nyiaj ntawm PEG-IGF-1 tsis tuaj yeem tiv thaiv atrophy. Lub cev ntawm tes thiab axon poob ntawm motoneurons tsis ploj zuj zus los ntawm IGF-1 kev kho mob hauv Nmd2J nas [159].

Oligonucleotide thiab noob kev kho mob dhau SMA rau lwm yam neurodegenerative thiab musculardisorders

Feem ntau cov kev kho mob oligonucleotide tsom mus rau gene silencing thiab transcriptional thiab splice modulation. Txij li thaum oligonucleotides feem ntau cuam tshuam nrog lawv lub hom phiaj molecules los ntawm kev sib koom ua ke ntawm kev sib koom ua ke, cov gene tshwj xeeb cov hmoov lead compounds tuaj yeem muab tau los ntawm thawj theem ntawm lub hom phiaj gene.

Tsis tas li ntawd, kev hloov kho rau kev ua kom muaj bioavailability, xws li kev ua kom zoo dua ntawm cov plasma membrane thiab nce kev tiv thaiv rau nucleases yog ua tau thiab tau ua tiav kev qhia [182].

Tsis tas li ntawd, cov cuab yeej bioinformatics tso cai rau zam kom tsis txhob muaj kev kwv yees ntawm cov txiaj ntsig. Hais txog cov ntawv thov ASO rau kev kho tus kheej, nws tseem tuaj yeem tsom rau cov neeg mob tshwj xeeb hauv cov kab mob tshwj xeeb xws li ib leeg nucleotidepolymorphisms (SNPs) lossis nthuav dav cov ntaub ntawv rov ua dua uas muaj cov kab mob tsis tshua muaj tshwm sim. me me molecules raws li cov teebmeem ntawm lub hom phiaj cellular mechanisms.

Txawm hais tias cov molecules me me kuj tau txais txiaj ntsig zoo ntawm kev siv lub cev, lawv feem ntau xav tau kev tshuaj xyuas tshuaj lom neeg thiab tshuaj lom neeg kom zoo kom txo qis cov txiaj ntsig ntawm lub hom phiaj.ASOs tau muab faib ua RNase H-muaj peev xwm ASOsand steric block ASOs tsis muaj RNase H kev ua haujlwm.

Stericblock oligonucleotides tuaj yeem cuam tshuam nrog transcriptRNA-RNA thiab / lossis RNA-protein kev sib cuam tshuam thiab cov ntsej muag tshwj xeeb hauv cov ntawv teev lus [250]. Lawv feem ntau yog siv rau kev hloov pauv ntawm lwm txoj kev sib txuas kom tsis suav nrog (exon hla) lossis khaws cia tshwj xeeb exon(s) (exoninclusion). Hauv cov xwm txheej no, oligonucleotide 'qhov ncauj qhov ntswg' asplicing teeb liab hloov nws pom tsis tau rau lub spliceosome.

Qhov no thaum kawg ua rau kev hloov pauv hauv cov xwm txheej sib txuas xws li SMN2 exon 7 tuav [277]. Hauv qab no, peb yuav muab cov ntsiab lus ntawm cov ntawv thov ASO tam sim no hauv cov kab mob neurodegenerative thiab cov leeg mob dhau SMA.

ASO kev kho mob hauv amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Amyotrophic lateral sclerosis yog ib qho mob motoneuron tuag, feem ntau nrog cov neeg laus pib. 10% ntawm ALS cov neeg mob yog tsev neeg (fALS), qhov seem seem raug suav tias yog 'sporadic' (sALS) yam tsis muaj keeb kwm paub meej ntawm tsev neeg [150]. Kev tshawb nrhiav caj ces txuas ntxiv nrhiav pom tag nrho cov noob loj rau cov ntawv monogenetic ntawm ALS [42].

Txawm li cas los xij, cov lus nug hais txog yuav ua li cas cov kev hloov pauv cuam tshuam cuam tshuam rau kev ua haujlwm ntawm cov khoom lag luam sib raug zoo yog yuav luag txhua qhov tsis zoo teb. Qhov no muaj qhov tshwm sim ntawm kev txhim kho ntawm cov tshuaj genetic raws li cov tswv yim kho mob. Nyob rau hauv cov ntaub ntawv xws li kev hloov pauv ua rau tsis muaj nuj nqi (LOF), cov txheej txheem cuam tshuam yuav tsum tau tsim kho kom rov tsim txoj haujlwm no.

Tau txais kev ua haujlwm (GOF) kev hloov pauv yuav xav tau kev thaiv / txwv tsis pub cov noob hloov pauv thiab nws cov khoom. Txawm li cas los xij, kev txo qis ntawm qhov kev hloov pauv ntawm cov noob caj noob ces kuj cuam tshuam rau qhov kev qhia ntawm cov tsis muaj kev cuam tshuam tag nrho.Feem ntau ntawm cov kev hloov pauv tau piav qhia rau tsev neeg cov ntaub ntawv ntawm ALS qhia cov qauv qub txeeg qub teg thiab imply GOFmechanisms xws li protein aggregates lossis hloov pauv cov khoom muaj protein cuam tshuam rau cov txheej txheem cellular tseem ceeb [290 ].

Txawm li cas los xij, muaj pov thawj tias GOF thiab LOF tuaj koom ua ke hauv qee qhov ALS-ua rau cov noob hloov pauv xws li kev nthuav dav intronic ntawm C9ORF72 [278, 290]. Qhov xwm txheej no ces yuav tsum muaj cov tswv yim uas tsuas yog cuam tshuam rau mutantgene thiab cov ntawv sau tseg. Ntawm no peb yuav ua piv txwv ASO daim ntawv thov nyob rau hauv rooj plaub ntawm SOD1, C9ORF72, thiab FUS thiab geneticALS modifiers.

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