Txoj Kev Kom Txhim Kho Kev Kawm Preclinical Ntawm Cov Hnub Nyoog Txog Cov Kab Mob Neurodegenerative: Ib Qhov Kev Pom Zoo Ntawm Cov Tsiaj Thiab HiPSC-Derived Models Part 2
Jul 09, 2024
Ntxiv rau cov qauv transgenic tsim los ntawm ib tus neeg kawm ntawv qib siab, Lub Tsev Haujlwm Saib Xyuas Kev Noj Qab Haus Huv Hauv Tebchaws (NIH) tam sim no yog tus thawj coj Accelerating Medicines Partnership-AD (AMP-AD) Target Discovery thiab Preclinical Validation Project, uas yog koom nrog ntau lub koom haum thiab ntau txoj kev qhuab qhia. uas sib sau ua ke txhawm rau txhawm rau txhawm rau txhawm rau txhawm rau txhawm rau txhawm rau tshawb nrhiav tshuaj rau AD (https://www.nia.nih.gov/research/dn/amp-ad-target-discovery-and-preclinicalvalidation-project).
Nrog rau txoj kev loj hlob sai ntawm biotechnology, transgenic thev naus laus zis tau maj mam siv rau hauv thaj chaw lom neeg. Transgenic thev naus laus zis yog cov cuab yeej thev naus laus zis thev naus laus zis uas qhia cov noob txawv teb chaws rau hauv cov kab mob kom ua rau lawv pom cov yam ntxwv tshwj xeeb. Txawm li cas los xij, tau muaj kev sib cav txog kev sib raug zoo ntawm cov qauv transgenic thiab nco.
Qee cov kws tshawb fawb ntseeg tias cov qauv transgenic tuaj yeem muaj txiaj ntsig zoo rau kev nco. Piv txwv li, qee qhov kev sim tsiaj transgenic tau pom tias los ntawm kev hloov qee cov noob, tsiaj kev kawm muaj peev xwm thiab kev nco tuaj yeem txhim kho. Cov txiaj ntsig kev sim no qhia tau tias kev siv thev naus laus zis tuaj yeem txhim kho tib neeg kev txawj ntse.
Txawm hais tias cov txiaj ntsig kev tshawb fawb no nthuav dav heev, peb kuj yuav tsum tau ceev faj vim tias cov txiaj ntsig tom qab cov txheej txheem sim no tsis yog qhov tshwm sim ntawm tib neeg kev txhawb nqa lossis kev thov nrawm. Peb yuav tsum tau ua kev tshawb fawb ntxiv ntawm cov thev naus laus zis no kom nkag siab txog nws txoj kev pheej hmoo rau ib puag ncig thiab tib neeg, thiab ntsuas nws qhov cuam tshuam rau kev sib raug zoo. Nyob rau tib lub sijhawm, peb kuj yuav tsum lees paub tias kev txhim kho ntawm kev nco tsis yog cia siab rau cov noob nkaus xwb tab sis kuj rau lub cev kev noj qab haus huv thiab kev noj qab haus huv ntawm tus cwj pwm tuaj yeem ua tiav lub cim xeeb zoo los ntawm ib txwm muaj.
Nyob rau hauv luv luv, peb yuav tsum tos ntsoov rau qhov zoo ntawm transgenic technology thiab tswj kom zoo thiab ntsuas nws. Los ntawm kev siv thev naus laus zis thev naus laus zis, peb tuaj yeem hloov pauv peb cov genome, uas yuav pab peb daws qee qhov teeb meem kev kho mob thiab ib puag ncig thaum txhawb tib neeg kev vam meej hauv ntau qhov chaw, suav nrog kev txhim kho kev nco. Nws tuaj yeem pom tias peb yuav tsum txhim kho kev nco, thiab Cistanche tuaj yeem txhim kho kev nco zoo vim tias nws muaj antioxidant, tiv thaiv kev mob, thiab tiv thaiv kev laus, uas tuaj yeem pab txo qis oxidation thiab inflammatory tshwm sim hauv lub hlwb, yog li tiv thaiv kev noj qab haus huv. paj hlwb. Tsis tas li ntawd, Cistanche tseem tuaj yeem txhawb kev loj hlob thiab kho cov paj hlwb, yog li txhim kho kev sib txuas thiab kev ua haujlwm ntawm neural networks. Cov teebmeem no tuaj yeem pab txhim kho kev nco, kev kawm muaj peev xwm, thiab kev xav nrawm, thiab tseem tuaj yeem tiv thaiv qhov tshwm sim ntawm kev paub tsis meej thiab cov kab mob neurodegenerative.
Nyem paub txoj hauv kev los txhim kho lub hlwb
Tshwj xeeb tshaj yog cuam tshuam rau qhov kev tshuaj xyuas no yog caj npab ntawm AMP-AD, hu ua Model Organism Development and Evaluationfor LOAD (MODEL-AD) teg num. MODEL-AD lub hom phiaj los tsim cov kab hloov pauv tshiab nas uas raug ua qauv AD phenotypesand ua lub platform txhim kho rau cov yeeb tshuaj-tsim pipeline thiab ntau cov qauv txhais tau zoo thiab muaj feem cuam tshuam rau cov qauv preclinicalDMT.
Lub hom phiaj ntawm MODEL-AD yog suav nrog Lub Chaw ntawm Indiana University Tsev Kawm Ntawv Tshuaj Kho Mob, Jackson Laboratory, Sage Bionetworks, University of Pittsburgh Tsev Kawm Ntawv Tshuaj, thiab ib lub chaw hauv University of California Irvine.
Ua ke, lub koom haum no npaj siab los tsim cov tiam tom ntej hauv vivo AD qauv raws li tib neeg cov ntaub ntawv hauv kev nruj thiab tswj tau zoo heev. Nyob rau hauv tas li ntawd, nws lub hom phiaj los ua kom cov kab mob pathophysiological ntawm ADmodels nrog cov theem sib thooj ntawm cov kab mob hauv chaw kho mob uas siv cov biomarkers uas txhais tau tias yog ib txoj hauv kev nce kev txhais cov kev tshawb pom ntawm preclinical.57
Txog niaj hnub no, 54 AD nas qauv tau tsim, suav nrog fAD, APOE, APP, MAPT/tau nas, nrog rau LOADmodels raws li Ab accumululation thiab lwm yam yav dhau los txheeb xyuas LOAD-kev sib txawv (https://www.model-ad.org /strain-table/), uas muaj los ntawm JAX/IU/Pitt AD Precision ModelsCenter.
Tshuaj-Toxin Models ntawm AD
Ntxiv nrog rau cov qauv hloov pauv tsis ntev los no, AD cov qauv nas tau muaj keeb kwm raws li kev cuam tshuam rau cov tshuaj lom neeg uas ua rau muaj kev xav tsis zoo uas ua rau kev paub thiab kev coj cwj pwm tsis zoo zoo ib yam li cov neeg mob AD.
Txawm hais tias muaj ntau yam qauv ntawm cov tshuaj lom neeg raug ua haujlwm nyob rau hauv txoj kev tshawb fawb ntawm ob qho tib si AD thiab PD, AD qauv tau hloov pauv los ntawm cov qauv hloov pauv tsis ntev los no tau tham saum toj no.
Cov qauv tshuaj lom neeg ntawm ADinduce AD-zoo li pathology los ntawm kev siv cov khoom sib txuas uas xaiv thiab thim rov qab cuam tshuam cholinergic neuron kev ua haujlwm lossis cov co toxins uas cuam tshuam rau cellular homeostasis cov txheej txheem ua rau cell tuag, xws li okadaic acid thiab ntau chav kawm ntawm cov hlau hnyav 58 (Table 2). Txawm hais tias cov qauv no tsim muaj qee qhov kev tsis txaus ntseeg ntawm cov paj hlwb thiab kev coj tus cwj pwm uas zoo li AD cov tsos mob, suav nrog kev kawm tsis zoo thiab kev nco, lawv feem ntau tsis muaj cov kab mob AD (piv txwv li, Ab plaques thiab NFTs).
Cov qauv tsiaj uas tsom ntsoov rau kev cuam tshuam ntawm cholinergic neurons yog raws li tam sim no me ntsis cholinergic hypothesis ntawm AD.59 Hauv cov qauv zoo li no, muscarinic receptor antagonists, piv txwv li, cov khoom sib xyaw scopolamine, raug xa mus rau lub hlwb thaj tsam, xws li HP, los thaiv. endogenous acetylcholine kev ua ub no thiab ua rau kev paub tsis meej inlearning thiab nco.60
Lwm cov qauv kev cuam tshuam tshuaj lom neeg ntawm ADin koom nrog kev tswj hwm hauv zos lossis peripheral ntawm neurotoxins ua rau tsis muaj qhov tshwj xeeb neuronal cell tuag61-64 (Table 2).
Transgenic Models ntawm PD
Raws li cov ntaub ntawv rau AD, transgenic nas qauv ntawm PD pab kev tshawb fawb ntawm cov kab mob hauv cov kab mob tshwm sim los ntawm kev tswj cov kab mob caj ces cuam tshuam nrog Mendelian cov ntaub ntawv ntawm tus kab mob, thiab ntau pua cov kab tshwj xeeb tam sim no muaj muag rau kev yuav khoom.
Zoo li AD, feem ntau ntawm cov chaw kho mob PD raug cais raws li qhov tsis sib xws, nrog cov ntaub ntawv muaj txiaj ntsig ntawm tus kab mob suav nrog tsawg dua 1% ntawm txhua tus neeg mob.89 Kev hloov pauv caj ces hauv SNCA, LRRK2, thiab UCH-L1genes yog txuas rau autosomal-dominant hom ntawm PD, whereas alternations in the PRKN, PINK1, and DJ-1 genes are related with the autosomal-recessive forms90 (Table 1).
Ob lub noob feem ntau tsom rau hauv cov qauv PD transgenic yog SNCA thiab LRRK2.91,92 Kev hloov pauv hauv cov noob no ua rau tsev neeg PD thiab tseem muaj feem cuam tshuam nrog daim ntawv ntawm PD ntawm GWAS.93.
Tsis tas li ntawd, lub luag hauj lwm ntawm SNCA overexpression nyob rau hauv tsev neeg (tri/duplication case) thiab sporadic PD tau tsim zoo.94
Txog niaj hnub no, feem ntau cov qauv hloov pauv hloov pauv SNCA tsis yog tsuas yog qhia txog kev hloov pauv hauv tsev neeg, tab sis kuj siv lub tswv yim tshaj tawm los ntawm kev ntxig ntau cov ntawv luam ntawm tib neeg lossis nas SNCA noob rau mimicincreased a-synuclein (a-syn) ntau lawm, ib leeg lossis ua ke, nrog rau tsev neeg missense mutation.95–97
Kev hloov pauv tsis zoo hauv LRRK2 yog qhov feem ntau tshaj tawm kev hloov pauv cuam tshuam nrog tsev neeg PD,98 thiab ntau qhov hloov pauv hloov pauv tau tsim los ntawm ntau yam kev hloov pauv uas paub LRRK2.
Piv txwv li, GS2019S kev hloov pauv, ua rau muaj kev hloov pauv ntawm kev ua haujlwm nrog kev ua kom zoo dua kinase.99 Lwm cov qauv, xws li R1441C/G, T1348N, thiab A2016T kev hloov pauv, qhia txog kev hloov pauv ina-syn qhia lossis sib sau ua ke thiab qee zaum, nominal motordeficits; Txawm li cas los xij, qhov tseeb qhov tsis txaus thiab cov yam ntxwv kho mob sib txawv ntawm cov qauv.89,92,100
Ntxiv rau SNCA thiab LRRK2 cov noob, ntau lwm cov kab hloov pauv tau raug tsim tawm uas lwm cov noob caj noob ces raug tsom (Table 1). Txawm li cas los xij, ntau ntawm cov qauv no tau hloov pauv qhov kev qhia thiab kev sib sau ua ke ntawm a-syn, feem ntau nthuav tawm me ntsis kom tsis muaj neurodegeneration, thiab yog li ntawd, lub cev muaj zog ua haujlwm tseem tsis muaj kev cuam tshuam 92 (Table 1).
Ua tib zoo tsom xam ntawm a-syn aggregates tsim nyob rau hauv ntau ntawm cov kab transgenic no tau nthuav tawm ntxiv tias cov kev koom ua ke tsim tsis zoo li qhov tshwm sim ntawm Lewy lub cev (LBs) pom nyob rau hauv postmortem PD lub hlwb tab sis hloov, tso saib qhov tshwj xeeb structuralcomposition.101
Qhov tsis ua tiav ntawm cov qauv transgenic los tsim dua ob qho tib si molecular thiab neurodegenerative yam ntawm PD yuav yog vim muaj kev sib txuam ntawm ntau yam. Qhov tseem ceeb ntawm cov kev txhawj xeeb no yog qhov xwm txheej thiab kev koom tes ntawm tsev neeg cov noob caj noob ces, thiab ntau hom kab mob ntawm tus kab mob tseem tsis tau paub meej, hu rau cov lus nug txog qhov muaj feem ntawm cov qauv raws li kev tswj hwm ntawm cov noob no rau feem ntau ntawm PD mob.
Lwm qhov kev txwv yog tias cov qauv transgenic ua rau overexpression ntawm cov transgene uas tsis ua raws li cov theem ntawm lub cev thiab yog li, tej zaum yuav qhia artifacts. Tsis tas li ntawd, daim ntawv ntawm tus kab mob no feem ntau yuav muaj kev hloov pauv hauv ntau cov noob, nrog rau kev raug cuam tshuam ntxiv los ntawm ib puag ncig, qhia tias cov qauv monogenic transgenic yuav muaj kev txwv.
Zuag qhia tag nrho, ntau qhov teeb meem tib yam uas cuam tshuam rau AD transgenicmodels tuav rau cov qauv ntawm PD: tam sim no tsis muaj kev nkag siab txog lub luag haujlwm ntawm tsev neeg-txuas cov noob hauv PD etiology thiab qhov uas lawv pab txhawb rau cov kab mob sib kis.
Cov teeb meem no tau ua rau nws nyuaj heev los tsim cov qauv atransgenic PD, uas ncaj ncees rov tsim dua a-syn txuam thiab tsim LB, tig mus, ua rau tus qauv ntawm neurodegeneration thiab kev coj tus cwj pwm tsis zoo uas phim cov neeg soj ntsuam hauv cov neeg mob.
Cov qauv transgenic tam sim no rov qab tsuas yog qee qhov ntawm cov yam ntxwv no thiab vim li ntawd, tau ua pov thawj los tuav qhov kev kwv yees me me rau kev ntsuas qhov ua tau zoo ntawm cov peev txheej DMTs. Qhov tsis sib xws, cov qauv tshuaj lom neeg ntawm PD tseem siv dav heev vim lawv lub peev xwm los ua kom ncaj ncees rov ua dua tus cwj pwm DA neurodegeneration ntawm PD.
Tshuaj-Toxin Models ntawm PD
Nyob rau hauv ib nrab xyoo pua dhau los, ntau yam tshuaj lom tshuaj lom neeg tau ua haujlwm los ua qauv qauv ntawm neurodegeneration soj ntsuam PD. Tawm ntawm cov no, plaub tus qauv kev raug mob tshuaj tau tshwm sim raws li qhov siv dav tshaj plaws rau kev tshawb fawb txog kev kho mob, thiab lawv cov teebmeem tau tshwm sim ntau yam.
Cov no suav nrog 6-hydroxydopamine (6-OHDA), catecholamine analog; 1-methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), hluavtaws opioid analog; rotenone, tshuaj tua kab; thiab paraquat, tshuaj tua kab mob 102 (Table 2). Lwm tus qauv nontransgenic PD yog raws li kev txhaj tshuaj ntawm preformed fibrils (PFFs; recombinant monomeric a-syn proteins hloov mus rau hauv daim ntawv fibrillar aggregate) rau hauv lub hlwb ntawm cov tsiaj, uas ua rau hyperphosphorylation ntawm endogenous a-syn proteins thiab elicits LB-likepathology hauv SN pars compacta (SNpc)87,88 (Table 2).
Cov qauv tshuaj lom neeg no tuaj yeem ua rau muaj kev sib txawv, kev sib sau ua ke thiab xaiv cov neurodegeneration ntawm DA neurons nyob rau hauv txoj kev nigrostriatal, qhov tsis txaus ntseeg ntawm lawv cov qauv hloov pauv.
Txoj hauv kev cuam tshuam rau kev ua rau lub cell tuag thiab qhov ntau ntawm DA neuron poob, txawm li cas los xij, sib txawv ntawm cov qauv, uas tau raug tshuaj xyuas kom meej nyob rau lwm qhov.103 Thaum kawg, qhov tshwm sim ntawm DA cell poob hauv PD yog lub cev muaj zog ntawm lub striatum tsis tuaj yeem tswj hwm. ib txwm physiological muaj nuj nqi, ua rau ib tug ntau yam ntawm impaired lub cev muaj zog muaj peev xwm.
Txawm li cas los xij, kev poob ntawm nigrostriatal DA neurons yog, nyob rau hauv thiab ntawm nws tus kheej, tsis yog ib tug qauv ntawm PD per se tab sis hloov mimicsa ntau dua Parkinsonism yam ntxwv los ntawm ib tug dav spectrum ntawm lub cev muaj zog cov tsos mob.104
Txog rau lub sijhawm no, qee qhov qauv tshuaj lom neeg, suav nrog PFF, MPTP, thiab kev tswj hwm rotenone, tuaj yeem ua rau muaj kev sib sau ua ke thiab LB-zoo li tsim, lawv txawv ntawm cov yam ntxwv LB suav nrog hauv PD, thiab tag nrho kev faib tawm ntawm cov aggregates. tsis cuam tshuam tus qauv pom hauv PDbrains.102
Cov qauv no tseem txwv rau lawv lub peev xwm los ua qauv kev loj hlob ntawm PD thiab kev sib kis ntawm cov kab mob mus rau lwm thaj chaw hauv hlwb, raws li cov neeg mob PD kuj raug kev txom nyem neurodegeneration hauv subcortical thiab thaum kawg, thaj chaw cortical nyob rau theem tom qab ntawm tus kab mob.105
Hauv cov ntsiab lus, cov qauv raug tshuaj lom neeg ua rau pom qee qhov zoo sib xws rau cov pathologies pom hauv PD; Txawm li cas los xij, cov txheej txheem ntawm kev tuag ntawm tes los ntawm cov co toxins yuav txawv ntawm cov hauv qab neuronal poob hauv PD.106,107 Ntawm kev ceeb toom, cov sij hawm siv tshuaj lom neeg-tshuaj lom cov qauv ntawm PD tshwm sim ntau hnub rau lub lis piam, thaum lub sij hawm ntawm PD tsim ntau xyoo lawm thiab nce mus ntxiv. xyoo.
Cov kev txwv no qhia tias cov qauv tsim tawm los ntawm cov tshuaj lom neeg ua rau tinducing xaiv DA neuron tuag nyob rau hauv txoj kev nigrostriatal nthuav tawm cov duab tsis tiav ntawm PD thiab muab cov lus piav qhia vim li cas kev siv zog los txheeb xyuas DMTs hauv cov qauv zoo li no tau ua tsis tiav hauv kev sim tshuaj.12
Viral Vector Models rau PD thiab ADAdvantages ntawm Viral Vector Systems
Viral vector xa tshuab muaj ntau yam zoo uas nyuaj rau kev ua tiav nrog lwm cov txheej txheem.108 Ua ntej, kab mob vector systems muab kev tswj xyuas zoo tshaj qhov kev qhia ntawm lub cev ntawm cov noob paj.
Qhov thib ob, kev laus yog qhov tseem ceeb tshaj plaws ntawm AD-PD spectrum disorders, thiab muaj peev xwm xa cov vector ntawm txhua qhov chaw ntawm tus tsiaj lub neej sawv cev rau qhov zoo tshaj plaws rau kev kawm tsim. Third, viral vectors txhawb kev xa tawm hauv zos thiab kev qhia, yog li tso cai rau raug thiab tshwj xeeb lub hom phiaj ntawm lub paj hlwb thaj tsam ntawm kev txaus siab.
Thib plaub, kev siv tshuaj ntau npaum li cas tuaj yeem ua tiav nrog kev siv cov kab mob kab mob. Thib tsib, tus qauv ntawm kev txaus siab tuaj yeem tsim nyob rau hauv ntau hom tsiaj, xws li cov nas me me rau cov tsiaj loj uas tsis yog tib neeg primates.
Thib rau, sib txawv ntawm cov noob caj noob ces tuaj yeem ua kom tau txais phenotype ntawm kev txaus siab. Thib xya, qhov ntau yam thiab yooj yim ntawm cov vector platforms sib txawv siv rau cov kab mob sib kis kab mob hloov mus rau hauv nruab nrab paj hlwb yog qhov loj.
Cov kab mob kis kab mob, suav nrog cov kab mob sib txuas ua ke adeno-associated vectors (UAVs) thiab lentiviral vectors (LVs), ua tau zoo thiab muaj zog txhawb nqa luv luv lossis ntev gene qhia, raws li, ob qho tib si hauv zos thiab thoob ntiaj teb. Kawg, cov kab mob kab mob vector-raws li kev lag luam muaj txiaj ntsig zoo. , ob qho tib si kev siv zog thiab kev siv nyiaj txiag, txheeb ze rau lwm cov qauv kab mob.
AD thiab PD Viral Vector Models: AAVs thiab LVs
Tus kab mob vector mus kom ze rau tus qauv AD thiab PD phenotypes hauv vivohas tau siv los ntawm ntau pawg sib txawv siv rAAVs lossis LVs. Txij li thaum lawv thawj zaug siv thaum pib ntawm lub xyoo txhiab, ntau yam kab mob raws li tus qauv tau tsim thiab siv rau AD.
Theinitial AAV-tauopathy qauv exploited AAV2/2 los qhia humantau P301L protein nyob rau hauv lub hlwb ntawm nas thiab nas.109,110 Nyob rau hauv cov kev tshawb fawb no, lub AAV-tau-P301L vector raug txhaj rau hauv basal forebrain ntawm cov laus nas uas ua rau kom nce qib ntawm tau. tsawg kawg yog 8 lub hlis tom qab hloov pauv. Qhov tseem ceeb, hyperphosphorylated tauand aggregates zoo li NFTs tau pom ntawm 3 mus rau 4 lub lis piam tom qab hloov pauv.110,111
Cov kev tshawb fawb no tau muab thawj cov pov thawj ntawm kev xav tias kev txhaj tshuaj ntawm AAV-P301L tau tuaj yeem ua rau muaj qhov tsis txaus ntseeg ntawm cov protein thiab nws cov kev sib sau ua ke hauv nas thiab nas.
Raws li qhov tshwm sim, kev txhaj tshuaj ntawm AAV-wild-type (WT) lossis triple-mutant APP ua rau tsim cov plaques Ab tab sis tsis muaj kev cuam tshuam ntawm neurodegeneration. Cov kev tshawb pom no yog qhov sib piv nrog cov kev soj ntsuam saum toj no uas AAV-WTtau lossis AAV-P301L tau muaj peev xwm ua rau muaj kev cuam tshuam loj heev ntawm HP pyramidal neurons.112
Hauv kev sim tsis ntev los no, AAV2/5 tau siv los xa WT tau thiab GFP tswj vector rau hauv dorsal HP ntawm hnub nyoog Fischer 344 nas.113 Ob tus kab mob no tau nthuav tawm hauv HP neurons thiab coj mus rau aberrant axonal qauv, axonaldegeneration, thiab fragmentation ntawm tau hauv HP axons piv rau tswj GFP-qhia axons uas zoo li qub.
Hauv lwm tus qauv, tau P301L tau qhia los ntawm tib neeg synapsin I txhawb nqa tau xa los ntawm AAV2/9 vector mus rau sab hauv sab hauv lub cortex, uas tso cai rau cov kws sau ntawv tuaj yeem tshawb xyuas ntau hom phosphorylatedand aggregated tau variants ua ntej poob ntawm perforant path synapses thiab neurodegeneration.114
Cov ntaub ntawv no txhawb nqa qhov muaj txiaj ntsig ntawm AAV-raws li txoj hauv kev hauv AD, tshwj xeeb tshaj yog nyob rau hauv kev ua qauv kev hloov pauv thaum ntxov, xws li axonal degeneration thiab degradation. Ntau cov kev tshawb fawb tau siv cov qauv kab mob los ntawm kev txhawb nqa lwm yam pathological ntawm LOAD.115,116 Piv txwv li, AAV-BRI-Ab42and AAV-BRI-Ab40 vectors tau siv los tswj kev nthuav qhia thiab tso tawm ntawm Ab peptides hauv nas HP.116
Qhov tseem ceeb, AAV-BRIAb42-cov tsiaj txhaj tshuaj tau pom tias cov vectors no tuaj yeem tsim cov quav hniav, tab sis qhov no tsis tau pom nrog rAAV2/1-BRIAb40 qhia.
Hauv lwm txoj kev tshawb fawb, AAV2/2 tau siv los xaAb40 thiab Ab42, C-terminal fragment ntawm APP uas muaj Ab peptides (C100), thiab V717F mutant ntawm C100 rau HP thiab cerebellumof nas.
Interestingly, Ab42 thiab V717F mutants tau pom ntau dua ntawm microgliosis thiab cuam tshuam ntawm cov ntshav-hlwb barrier (BBB) piv rau Ab40 cov ntaub ntawv tab sis tsis tau qhib cov quav hniav, astrocyte induction, lossis neurodegeneration. Kev siv AAVand LV thev naus laus zis los nthuav qhia ntau hom Ab thiab nws cov neeg ua ntej yuav txuas ntxiv yog ib txoj hauv kev tseem ceeb ntawm kev kawm lawv lub luag haujlwm hauv LOAD.117
Tsis ntev los no, LV tau siv los nthuav qhia TDP-43,Ab42, lossis ob qho tib si hauv lub cev muaj zog ntawm cov nas, uas tau pom tias qhov poob ntawm TDP-43 cuam tshuam microglia raws li qhov ua rau ntawm synapticdegeneration pom hauv LOAD. 118
Tsis tas li ntawd, lenti-TDP-43 ua rau muaj kev hloov pauv hauv kev ua haujlwm APP cuam tshuam nrog Ab42 ntau lawm thiab ua rau muaj kev cuam tshuam caspase thiab neuroinflammation, uas tau pom zoo ib yam nrog lenti-Ab42.
Kev sib koom ua ke ntawm ob qho tib si TDP-43 thiab Ab42 protein ua rau cov txiaj ntsig zoo ib yam li TDP-43 ib leeg tab sis nrog cov yam ntxwv ntxiv ntawm kev poob neuronal, tawm tswv yim muaj txiaj ntsig zoo ntawm ob yam. Lwm qhov kev kawm siv LVs los nthuav qhia TDP-43 hauv lub cev lub cev muaj zog pom tau hloov pauv aminoacid metabolism, oxidative stress, thiab neuronal tuag.119
Cov txiaj ntsig no ua ke ua kom pom kev siv hluav taws xob ntawm LV-raws li AD qauv systems los piav qhia cov kab mob tseem ceeb ntsig txog cov protein ua haujlwm tsis zoo hauv AD, thaum Ab thiab tau tau raug kuaj xyuas ntau yam LOAD, ua raws li qhov kev xav tau ntev tias Ab yog ib qho tseem ceeb ntawm AD pathogenesis. . Txawm li cas los xij, kev ua tsis tiav txuas ntxiv hauv kev sim tshuaj txhawm rau txo qis amyloid qib xav kom rov tsom mus rau lwm qhov kev ua txhaum cai.
Ntau qhov kev tshawb fawb tsis ntev los no tau pom tias APOEε4 tuaj yeem ua rau muaj kev phom sij cuam tshuam nrog AD phenotype, thiab txog rau hnub no, APOE tseem yog qhov tseem ceeb tshaj plaws thiab muaj feem cuam tshuam txog caj ces rau AD.120.
Muab lub luag haujlwm ntawm APOEε4 hauv AD pathogenesis thiab muaj peev xwm tiv thaiv cov nyhuv ntawm ε2 isoform, Hu thiab cov npoj yaig121 tsim cov qauv siv AAV8-APOE isoforms uas tau tsav los ntawm GFAP tus txhawb nqa tshwj xeeb hauv astrocytes hauv txhua cheeb tsam hauv hlwb, uas ua rau muaj kev nce ntxiv. hauv APOE qib thoob plaws hauv lub hlwb.
Cov kab mob sib kis ntau dhau ntawm APOEε4 hauv APOEε4-TR nas tau nce cov lipidated APOE lipoprotein particles tsis zoo thiab txo qis APOE-txuas nrog cov roj cholesterol hauv APOEε4-TR nas.Conversely, APOEε2 overexpression hauv APOEε{{6} nas txhim kho APOE lipidation thiab cuam tshuam cov roj cholesterol.
Tsis tas li ntawd, overexpression ntawm APOEε4 nce qib ntawm endogenous Ab, whereasAPOEε2 overexpression trended rau qis endogenous Ab. Raws li cov ntaub ntawv no, cov kws sau ntawv qhia tias kev nce APOEε2 hauv APOEε4carriers yog ib lub tswv yim zoo los kho AD, thaum nce APOEε4 hauv APOEε4 cov neeg nqa khoom muaj teeb meem. Hauv lwm txoj kev tshawb fawb, kev txhaj tshuaj directintracerebral tau siv AAV los nthuav qhia APOEε2.
Txoj kev tshawb no tau tshaj tawm tias APOEε2 overexpression tau txo qis hlwb-soluble (xws li oligomeric) thiab -insoluble Ab theem, nrog rau amyloid lub nra, hauv ob tus nas qauv ntawm lub hlwb amyloidosisin uas pathology yog nyob ntawm ob qho kev qhia ntawm tus nas lossis tib neeg APOEε4 isoforms.122
Zhao et al.122 tau qhia ntxiv tias kev txo qis ntawm lub hlwb Ab tuaj yeem ua tiav los ntawm kev txhaj tshuaj ib zaug ntawm tus kab mob los ntawm kev xa tawm intra-thalamic ntawm AAV nthuav tawmAPOEε2.
Sib sau ua ke, cov ntaub ntawv no qhia tias AAV gene xa ntawm APOEε2, siv AAV, tuaj yeem cawm cov teebmeem ntawm APOEε4 ntawm lub hlwb amyloid pathology; Yog li, txoj hauv kev no tuaj yeem sawv cev rau txoj hauv kev kho tau zoo rau kev kho lossis tiv thaiv LOAD.
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