Stem Cell Therapy For Alzheimer's Disease: Ib qho Kev Pom Zoo Ntawm Cov Qauv Ntsuas Thiab Qhov Tseeb Part 3

2.3.6|Novel balance theory

Stem cell therapy rau AD muaj feem xyuam rau kev sib koom ua ke ntawm cov txheej txheem sib txawv, xws li mob, kev tiv thaiv kab mob, oxidativestress, apoptosis, autophagy, thiab angiogenesis (Daim duab 3).11

Kev sib raug zoo ntawm kev tiv thaiv kab mob thiab kev nco yog ib lub ntsiab lus ntawm kev txaus siab. Kev tshawb fawb pom tau tias muaj kev sib raug zoo ntawm lub cev tiv thaiv kab mob thiab lub cim xeeb.

Lub cev tiv thaiv kab mob yog lub zog tiv thaiv hauv peb lub cev uas tiv thaiv kev tawm tsam thiab tawm tsam los ntawm cov kab mob. Txawm li cas los xij, thaum lub cev tsis muaj zog, nws tuaj yeem ua rau muaj ntau yam kab mob. Muaj ntau txoj kev tshawb fawb ua pov thawj tias muaj kev sib txuas tseem ceeb ntawm lub cev tiv thaiv kab mob thiab lub cim xeeb.

Lub cev tiv thaiv kab mob tuaj yeem tswj hwm lub cev kev noj qab haus huv los ntawm kev ua lub luag haujlwm hauv kev tiv thaiv kab mob. Kev tswj hwm kev tiv thaiv kab mob pab peb tua kab mob thaum tseem txhawb lub hlwb kev noj qab haus huv. Lub hlwb muaj kev nkag siab zoo rau kev tiv thaiv kab mob, thiab thaum lub cev tsis muaj zog, lub hlwb kev noj qab haus huv kuj raug cuam tshuam. Txawm li cas los xij, thaum peb tswj peb lub cev tiv thaiv kab mob kom peb lub cev noj qab nyob zoo, peb kuj muaj kev cuam tshuam zoo rau peb lub hlwb nco.

Kev sib raug zoo ntawm kev tiv thaiv kab mob thiab kev nco yog kev sib koom ua ke. Los ntawm kev tswj hwm lub cev tsis muaj zog, peb tuaj yeem txo qhov tshwm sim ntawm tus kab mob thaum tseem txhim kho kev nco. Ntawm qhov tod tes, thaum peb txhim kho peb lub cim xeeb los ntawm tej yam xws li kev tawm dag zog thiab tswj kev noj qab haus huv, peb kuj muaj txiaj ntsig zoo rau peb lub cev tiv thaiv kab mob. Yog li ntawd, peb tuaj yeem hais tias kev sib raug zoo ntawm kev tiv thaiv kab mob thiab kev nco yog kev cuam tshuam.

Nyob rau hauv luv luv, tswj lub neej noj qab nyob zoo thiab nquag tswj lub cev tiv thaiv kab mob hauv lub neej yog ib qho tseem ceeb heev los txhawb kev txhim kho kev nco. Peb yuav tsum ua tib zoo saib xyuas peb txoj kev noj qab haus huv thiab cov xwm txheej ntawm peb lub cev tiv thaiv kab mob, thiab ua kom peb tus kheej noj qab nyob zoo los ntawm kev tawm dag zog thiab kev noj qab haus huv. Ua li no, peb tsis tuaj yeem tswj xyuas kev noj qab haus huv ntawm peb lub cev nkaus xwb tab sis kuj txhawb kev noj qab haus huv ntawm peb lub hlwb thiab txhim kho peb lub cim xeeb. Nws tuaj yeem pom tias peb yuav tsum txhim kho kev nco, thiab Cistanche deserticola tuaj yeem txhim kho kev nco, vim Cistanche deserticola tseem tuaj yeem tswj hwm qhov sib npaug ntawm cov neurotransmitters, xws li nce qib ntawm acetylcholine thiab kev loj hlob. Cov khoom no tseem ceeb heev rau kev nco thiab kev kawm. Tsis tas li ntawd, Cistanche deserticola kuj tseem tuaj yeem txhim kho cov ntshav khiav thiab txhawb nqa cov pa oxygen, uas tuaj yeem ua kom lub hlwb tau txais cov as-ham txaus thiab lub zog, yog li txhim kho lub hlwb tseem ceeb thiab kev ua siab ntev.

Nyem paub ntxiv los txhim kho kev nco

Cov txheej txheem no hloov lub regional homeostasis nyob rau hauv lub hippocampusand mediate functional reconstruction los ntawm kev tsim ib tug tshiab tshuav nyiaj li cas. Kev sib kho los ntawm crosstalk ntawm T hlwb thiab microglia.

3|THErapeutic EFFICIENCY ntawm stemcells thiab nws cov yam ntxwv cuam tshuam

3.1|Kev ntsuam xyuas ntawm cov nyhuv kho

Cov qia hlwb xws li NSCs, BM-MSCs, hUCB-MSCs, ESCs, thiab iPSCs tau raug tshawb xyuas nyob rau hauv cov qauv AD-zoo li tsiaj sib txawv. Tsis tas li ntawd, hUCB-MSCs, hPD-MSCs, hBM-MSCs, thiab hADSVF tau raug sim nyob rau hauv cov chaw kho mob sib txawv. kev sim.

Kev ntsuam xyuas ntawm kev ua tau zoo ntawm kev kho mob muaj xws li (i) kev ntsuas kev coj tus cwj pwm tsis zoo, thiab (ii) biochemical thiab pathohistological ntsuas. Piv txwv ntawm kev ntsuas kev coj tus cwj pwm suav nrog Morris watermaze, Barnes maze, Y-maze, T-maze, xoom-maze, {{3 }}arm maze, plusmaze kev ntxub ntxaug kev ua hauj lwm, shuttle box test, step downtest, open field test, and dark avoidance.59,81 Hauv kev sim tshuaj, tus kab mob ntsig txog qhov hnyav ntawm txhua yam kev kawm raug soj ntsuam raws li cov tsos mob, kev txawj ntse, kev nco, thiab lub neej zoo.

Biochemicaland pathohistological kev hloov pauv ntawm A PP/PS/tau triple transgenicmodel yog cov ntaub ntawv hauv kev ntsuas kev sib koom ua ke ntawm amyloid thiab tau pathologies, uas cuam tshuam rau pathomechanism ntawm Alzheimer'sdisease.82

Cov kev hloov pauv pathophysiological ntawm A thiab tau hauv tib neeg lub hlwb tshwm sim ua ntej qhov pib ntawm AD cov tsos mob. Muaj cov qib siab ntawm A 42, t-tau, thiab p-tau hauv peripheral neurogenic exosomesand cerebrospinal kua, uas yog cov pov thawj muaj zog rau kev kuaj mob ntawm AD.83,84.

3.2|Kev xaiv tsiaj ua qauv

Ntau tus qauv tsiaj nrog Alzheimer's tus kab mob ua raws li cov yam ntxwv ntawm amyloidosis, xws li kev txhaj tshuaj ntawm A proteins (piv txwv li, A 1-42, A 1-40, A 25-35) thiab transgenic qauv.85– 88

Qhov zoo ntawm txoj kev txhaj tshuaj muaj xws li kev ua tau zoo, kev ruaj ntseg zoo, ceev ceev, thiab muaj peev xwm siv cov tsiaj sib txawv. Txawm li cas los xij, txoj kev no ua rau muaj kev puas tsuaj rau lub paj hlwb thaum lub sijhawm txhaj tshuaj, ua rau muaj kev raug mob uas tsis tuaj yeem pom.Los ntawm kev ua haujlwm hloov caj ces ntawm APP, PS1, PS2, thiab APOE4, ntau tshaj cov proteins tau tso rau hauv lub hlwb kom ua rau lub hlwb tsis ua haujlwm.

Ntawm qhov ceeb thawj, qhov kawg-theem amyloid thiab tau pathologiesin 3 × transgenic AD nas yog zoo ib yam li cov nyob rau hauv sporadic AD, tab sis cov kev tshawb fawb ntawm A PP, amyloid- , thiab tau qhia qhov sib txawv ntawm biochemical thiab pathological characterization.82Hyperphosphorylated tau qhia nrog A. PP/A txij thaum muaj hnub nyoog ntxov, thaum muaj ntau cov kab mob amyloid plaques thiab khub helical filaments raug pom nyob rau theem kawg.82

Transgenicmodels muaj txiaj ntsig zoo hauv kev ntsuam xyuas A proteopathy, tab sis tsis yog cov qauv ntawm AD raws li lawv ua tsis zoo tsom rau cov kab mob ntawm tib neeg. Tsis tas li ntawd, AD-zoo li tus qauv tsiaj kuj tuaj yeem tsim los ntawm lwm txoj hauv kev, xws li kev txhaj tshuaj intraperitoneal ntawm d-galactose, kev txhaj tshuaj ncaj qha ntawm scopolamine kom ua rau tsis zoo cholinergic neurons, gamma riam-mediated hippocampal kev puas tsuaj, thiab lwm yam.89-92.

Interestingly, A tsim nyob rau hauv daim siab yuav induce neurodegeneration ib yam nkaus, uas yog lwm yam ua rau Alzheimer'sdisease.93 Yog li ntawd, kev nkag siab txog qhov zoo thiab kev txwv ntawm AD-zoo li qauv yuav pab xaiv ib tug tsim qauv uas zoo approximates rau tib neeg sporadic AD.82. Txij li thaum ua tau zoo heev nyob rau hauv

Cov qauv tsiaj tuaj yeem cuam tshuam tsuas yog qee yam ntawm tib neeg AD pathology, cov ntaub ntawv teev tseg ntawm kev ua tiav hauv AD kev sim tshuaj yog qhov tsis zoo.88,94.

3.3|Kom optimize qia cell hom

Stem cell therapy tuaj yeem txhim kho kev paub tsis zoo raws li pom tau los ntawm cov qauv AD-zoo li tsiaj sib txawv.11,42 Txog tam sim no, tsis muaj kev txiav txim siab txog kev sib piv ntawm kev siv tshuaj kho mob uas siv cov qia hlwb sib txawv. Txhua hom cell muaj nws qhov tsis muaj zog lossis kev txwv.Piv txwv li, ESCs thiab hUCB-MSCs muaj kev ncaj ncees thiab kev tiv thaiv kab mob. Autologous NSCs los ntawm lub hlwb biopsy tuaj yeem ntsib tus cwj pwm tsis txaus ntseeg thiab cov teeb meem kev kawm.

Qhov txheeb ze, BM-MSCs zoo li muaj qee qhov zoo, tab sis lawv tseem muaj teeb meem los ntawm ntau yam teeb meem, xws li heterogeneity, tsis muaj peev xwm ua tau zoo, thiab thaj chaw tsis zoo hauv tsev. Raws li cov ntaub ntawv muaj, cov kev kho mob zoo ntawm cov qia hlwb hloov pauv vim (i) kev muaj peev xwm thiab kev sib raug zoo, (ii) ua ntej, thiab (iii) kev tswj cov noob. 

Nas BM-MSCs tuaj yeem tswj hwm kev ua haujlwm zoo thiab muaj ntau lub xeev nyob rau tiam 4.95,96 Kev qhia ntawm CD29, CD44, thiab CD90 ntawm daim nyias nyias ntawm nas BM-MSCs yog maj mam nce nrog cov lej, mus txog qhov siab tshaj tom qab{{8} } generations.97,98 Nws feem ntau ntseeg tau tias BM-MSCs ua ntej 7 nqe lus muaj peev xwm ua tau zoo thiab tsim nyog rau kev kho cov qia cell.

Kev muaj peev xwm ntawm MSCs tuaj yeem txhim kho los ntawm kev hloov kho, kev hloov pauv caj ces, thiab kab lis kev cai. Stem cells preconditionedwith dimethyloxalylglycine tuaj yeem txhim kho cov kev kho mob ntawm A-induced tsiaj qauv.73 Lwm yam kev kho mob ua ntej, xws li hypoxia, lipopolysaccharide (LPS), inflammatory cytokines, vitaminE, electromagnetic stimulation, thiab low-level lasers, kuj tuaj yeem txhim kho cov nyhuv viability thiab tiv thaiv kab mob. stem cells.79,99Mesenchymal qia hlwb tuaj yeem hloov kho los ntawm noob caj noob ces txhawm rau txhim kho kev kho mob.

Thaum BM-MSCsoverexpressing VEGF tau hloov mus rau hauv APP/PS1 nas, qhov sib sau ntawm amyloid deposits raug txo, uas tuaj yeem txhim kho AD kev paub tsis meej hauv nruab nrab thiab lig theem ntawm AD hauv nas.70 Kev hloov pauv ntawm MSCs qhia txog antisnesemiR-937 qis dua qhov tso tawm ntawm A proteins, txhawb kev tso tawm ntawm BDNF, thiab txhim kho kev coj tus cwj pwm tsis zoo raws li tau pom los ntawm kev lees paub los ntawm kev sib raug zoo thiab ntxiv rau-kev ntxub ntxaug kev zam kev ua haujlwm hauv APP/PS1 nas.74

3.4|Kom optimize txoj kev xa khoom

Raws li tau hais los saum toj no, ntau txoj hauv kev rau cov qia cell xa tawm muaj xws li cov hlab ntsha, intrahippocampal, intracerebroventricular, thiab intranasal. Txhua txoj kev muaj qhov zoo sib txawv thiab qhov tsis muaj zog.Qee lub sij hawm, txoj kev xa khoom yog qhov tseem ceeb hauv kev txiav txim siab kho qhov ua tau zoo ntawm cov qia cell transplanted. Piv txwv li, nws yog ib qho tsim nyog yuav tsum rov cog cov qia hlwb kom ua tiav qhov txiaj ntsig zoo.

Nws tau raug pom tias kev hloov pauv rov qab tau zoo dua li kev kho mob ib leeg hauv cov qauv nas.81,100Nyob rau hauv kev sim tshuaj NCT03117738, autologous adipose cov ntaub so ntswg-derivedMSCs (AdMSCs) yuav intravenously 9 zaug ntawm 2-lub lim tiam. Hauv kev siv tshuaj kho mob, nws yog qhov tsis zoo rau cov neeg mob kom tau txais ntau yam kev txhaj tshuaj los ntawm intrahippocampal lossis intracerebroventricular txoj kev.

4|PROSPECTIVE THIAB CHAW UA HAUJ LWM

4.1|Biosafety ntawm qia hlwb

Cov qia hlwb hloov pauv tuaj yeem hloov kho lawv cov phenotype thiab ua haujlwm tom qab cog rau hauv cov ntaub so ntswg sib txawv. Kev tshawb fawb thaum ntxov tau pom tias kev hloov pauv ntawm ESCs tuaj yeem ua rau teratoma tsim invivo.

Ntxiv mus, tumorigenesis tau tshaj tawm los ntawm autologousimportant raws li nws cov txiaj ntsig. Interestingly, qia cell-derived exosomes (SC-Exos) ua raws li cell-free mediators rau intercellular cov ntaub ntawv sib pauv.29,76,101 Kev txhaj tshuaj intracerebroventricular ntawm SC-Exos tuaj yeem txo A plaques thiab tau tangles los txhim kho kev txawj ntse hauv transgenic APP/PS1 nas. 101 Cov txiaj ntsig kho mob ntawm cov qia hlwb thiab SC-Exos yuav raug txiav txim siab los ntawm cov kev tshawb fawb sib piv rau yav tom ntej.

4.2|Tus txheej txheem ntawm cov kab lis kev cai qia cell

Txawm li cas los xij cov ntaub so ntswg keeb kwm ntawm qia hlwb, qhov tshwj xeeb ntawm cov lej lej sawv cev yog qhov tseem ceeb ua ntej tuaj yeem ua kom zoo dua ntawm qia hlwb nrog kev nyab xeeb dua. Txog tam sim no, tsis muaj cov txheej txheem txheej txheem rau kab lis kev cai qia cell. Piv txwv li, qee cov kev tshawb fawb tau hloov pauv BM-MSCs ntawm nqe lus 1-2, tab sis lwm cov kev tshawb fawb tau siv BM-MSCs ntawm nqe lus 4-6 lossis nqe lus 7-10.63,102 Qhov no yuav piav qhia tias vim li cas cov kev kho mob tsis sib haum. Ntxiv nrog rau hom qia hlwb, kev kho kom zoo kuj tseem cuam tshuam los ntawm lwm yam, xws li cell concentration, hom ntawm cov neeg tau txais, thiab kev xa khoom. Yog li, nws yog ib qho tsim nyog yuav tsum ua raws li cov txheej txheem rau kev kho cov qia cell.

4.3|Kev ntsuam xyuas ntxiv ntawm kev xa cov qia cell

Txoj kev xa khoom ntau hauv cov kev tshawb fawb preclinical suav nrog kev txhaj tshuaj stereotactic hauv lub hlwb thiab kev txhaj tshuaj rau hauv peripheralvein. Kev txhaj tshuaj stereotactic hauv lub hlwb yog ib txoj kev raug mob, feem ntau yog ib qho kev kho mob. Nws daim ntawv thov kev kho mob thiab kev kho mob yog li txwv. Kev txhaj tshuaj ntau dhau los ntawm cov hlab ntsha peripheral kuj tseem txhim kho kev txawj ntse ntawm AD-zoo li cov qauv mus rau ib qho twg, tab sis qhov kev ua kom zoo ntawm txoj kev no xav tau kev soj ntsuam ntxiv. Tsis ntev los no, kev tswj xyuas qhov ntswg tau siv los xa cov stemcells, uas tuaj yeem txo qhov kev xav tsis zoo hauv AD-zoo li nas.58Txawm li cas los xij, qhov no yog ib txoj hauv kev tshiab uas nws cov txiaj ntsig thiab kev ruaj ntseg yuav tsum tau txiav txim siab los ntawm kev tshawb fawb yav tom ntej.

4.4|Lub zeem muag ntawm kev kho mob qia cell

Autologous stem cells yog hom cell uas siv ntau tshaj plaws vim muaj kev sib cais yooj yim thiab kev hloov pauv hauv cov hlab ntsha, tsis muaj kev tiv thaiv kab mob thiab kev coj ncaj ncees.103 Tseem, qee qhov teeb meem yuav tsum tau daws, xws li kev nyab xeeb mus sij hawm ntev, qhov zoo tshaj plaws ntawm tes, thiab cov txheej txheem xa khoom, cov lus teb ntawm tus neeg pub dawb. cov hlwb mus rau AD-pathogenicmicroenvironment, thiab cov txheej txheem ntawm kev ua haujlwm (Daim duab 3).Txawm li cas los xij, cov qia hlwb tau ua haujlwm hauv kev kho AD-zoo li tsiaj qauv rau ntau xyoo lawm, thiab cov ntaub ntawv khaws cia ntau ntawm cov ntaub ntawv tshawb fawb tau tsim lub hauv paus rau kev kho mob AD-zoo li tsiaj. kev kuaj mob AD. Predictably, qia cell kho yuav dhau los ua tus neeg sib tw zoo rau kev kho AD thiab lwm yam kab mob neurological.

5|TSEEM CEEB

Stem cell therapy rau AD yog cov lus cog tseg loj, tab sis nws tseem tsis tau muaj kev txhim kho. Tam sim no, kev tshawb fawb preclinical ua pov thawj ntawm lub tswv yim thiab nthuav tawm cov txheej txheem kho mob hauv qab. Stem celltherapy tau raug sim hauv kev sim tshuaj. Kev sib sau ntawm cov ntaub ntawv tshawb fawb tau tsim lub hauv paus rau kev kho mob yav tom ntej ntawm cov neeg mob AD. Tej zaum qhov kev sib koom ua ke ntawm ntau txoj hauv kev tuaj yeem ua haujlwm hauv cov tswv yim kho mob uas suav nrog kev hloov pauv ntawm tes, kev tswj cov noob, thiab kev cuam tshuam tshuaj. Hais txog kev ua tau zoo ntawm qia celltherapy hauv cov neeg mob AD, yuav xav tau sijhawm ntxiv los xaus.

TXOJ CAI

Txoj haujlwm no tau txais kev txhawb nqa los ntawm National Natural Science Foundationof China Grant (81941012), CAMS teg num rau Innovative Medicine of China (2021-I2 M-1-034), thiab National Key Research and Development Project (2017YFA0105200).

Kev tsis sib haum xeeb ntawm kev txaus siab

Cov kws sau ntawv ntawm qhov kev tshuaj xyuas no yog cov tswv cuab ntawm pawg thawj coj saib xyuas ntawm AMEM tab sis raug cais tawm ntawm cov txheej txheem kev tshuaj xyuas cov phooj ywg thiab tag nrho cov kev txiav txim siab kho mob cuam tshuam txog kev tshaj tawm tsab xov xwm no.

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