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Qee cov noob ntawm cov chromosomes (piv txwv li, SH3 thiab ntau yam ankyrin rov ua cov protein ntau 2, Shank2) ntawm nws tus kheej tau cuam tshuam nrog kev pheej hmoo siab ntawm cov kab mob neurodevelopmental hauv tib neeg lossis cov qauv kev sim, raws li muaj ntau yam kev pheej hmoo ntawm caj ces (saib hauv [113 ]). Ntau cov noob tau txheeb xyuas los ntawm lawv txoj kev koom tes nrog cov kab mob neurodevelopmental tau pom los tswj cov lej synapse thiab kev ua haujlwm, txawm tias cov pov thawj tsis ntev los no qhia tias qee qhov ntawm cov no kuj tseem cuam tshuam rau dendritic arborization nyob rau qee qhov xwm txheej. Piv txwv li, qhov transcription factor myocyte enhancer factor 2c (MEF2c), uas yog txuam nrog fragile X syndrome, tau raug txheeb xyuas raws li ib tug tsis zoo regulator ntawm synapse tooj nyob rau hauv nas hlwb [160]. Muaj pov thawj tsis ntev los no los ntawm Kamath & Chen (2020) tias qhov kev hloov pauv no tseem muaj nyob hauv nas cerebellar PurkinjeneuronsThaum lub sij hawm postnatal txoj kev loj hlob, thiab tsis zoo tswj kev loj hlob dendritic hauv cov noneuronsnrog tsuas me me cuam tshuam ntawm tus txha nqaj qaum [161]. Ib yam li ntawd, kev kawm zoo nkauj ntawm cov kab mob tshwj xeeb hloov pauv ntawm Shank2 hauvneuronallyQhov sib txawv induced pluripotent qia hlwb (iPSCs) tsis ntev los no tau qhia txog kev hloov pauv hauv dendritic morpho-ogy ntxiv rau cov kev hloov pauv ntawm synaptic [128]. Hauv txoj kev tshawb no, Shank2 kev hloov pauv tau ua rau muaj kev loj hlob ntawm dendritic arbors uas tshwm sim vim yog lub cell-autonomous rhiab heev rau kev loj hlob stimuli. Kuj tseem muaj qhov nce hauv synapse tus naj npawb thiab qhov nce ntxiv hauv qhov zaus ntawm qhov tshwm sim ntawm qhov tshwm sim tom qab synaptic muaj peev xwm (EPSP) [128]. Cov yam ntxwv muaj feem cuam tshuam rau cov kab mob neurodevelopmental zoo cuam tshuam nrog txhua yam ntawm kev tswj hwm molecular ntawm dendritic arborization thiab suav nrog cov noob rau microtubule-txuas thiab sib txuas cov proteins, cell adhesion thiab scaffolding proteins, kev loj hlob yam, thiab lawv cov receptor tyrosine-kinases, transcriptional regulators, kinases, phosphatase, thiab ligases (saib daim duab 2). Cov kev pheej hmoo ntawm caj ces rau cov kab mob neurodevelopmental tshwm sim tshwj xeeb rau kev ua haujlwm-nyob ntawm cov ntsiab lus ntawm arborization thiab synapse tsim (saib xyuas kom meej hauv [113,162]). Cov kev hloov pauv tshwj xeeb cuam tshuam nrog cov kab mob neurodevelopmental muaj xws li GluN2B, GABARA3, thiab GABARB3, ntawm lwm tus [113,163].

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Raws li tau hais los saum no, cov kev hloov morphological uas ua los ntawm kev hloov pauv ntawm Shank2 tau ua rau muaj kev hloov pauv hauv cov hluav taws xob ntawm cov hlwb cuam tshuam. Los ntawm kev sib piv, qhov txo qis hauv arbor complexity thiab ntev thiab txha nraub qaum pom tom qab knockdown ntawm ARDIB hauv cov nas ua rau muaj kev hloov pauv tsis tshua muaj nyob rau hauv cov yam ntxwv electrophysiological ntawm cov hlwb (tsis muaj kev hloov pauv hauv amplitude, zaus, thiab lwj tam sim no ntawm EPSPs lossis IPSPs) [ 55] ib. Txawm li cas los xij, qhov kev hloov pauv tseem ceeb hauv lub sijhawm sib cuam tshuam [55] hauv cov hlwb no qhia tias cov kev hloov morphological no yuav ua rau muaj kev hloov pauv hauv Circuit Court. Qhov no ua rau cov lus nug nthuav txog kev sib txuas ntawm cov qauv thiab kev ua haujlwm, thiab kom meej meej, kev ua haujlwm ntau ntxiv yog xav tau kom nkag siab txog kev sib raug zoo ntawm cov qauv kev hloov pauv thiab kev ua haujlwm ntawm lub xovtooj ntawm tes, hauv zos network, thiab tag nrho lub hlwb. Hauv kev kawm ntawm Viale et al. (2019) kev hloov pauv tus cwj pwm mus sij hawm ntev hauv nas, suav nrog kev ua siab ntev thiab kev kawm txawv txav, tshwm sim los ntawm 30-50 feem pua ​​​​txo qis hauv arborization tsim los ntawm kev hloov pauv canonical Wnt signaling, tab sis tsis muaj kev hloov pauv hauv cov khoom ntawm lub hlwb [56].

Interestingly, altered dendritic arborisation tau pom tias yog ib qho ntawm cov xwm txheej thaum ntxov ua rau qaug dab peg hauv cov qauv zebrafish ntawm Dravet syndrome [164], qhia tias cov kev pheej hmoo ntawm caj ces yuav cuam tshuam ncaj qha rau arborisation ua ntej ntawm qhov dav dysmaturation lossis degeneration, thiab kab mob. Hauv qhov piv txwv no, kev hloov pauv hauv cov zebrafish analog ntawm qhov voltage-gated sodium channel SCN1A, ua rau txo dendritic arborization hauv GABAergic.neuronsthaum ntxov li 3 hnub tom qab yug me nyuam (dpf), ua ntej pib mob hlwb ua haujlwm ntawm 4-5 dpf, thiab poob ntawm GABAergicneuronsib 7dpf [164].

Dendritic spines yog qhov tseem ceeb kom pom tseeb hauv kev txhawb nqa kev tsim cov synapses thiab kev ua haujlwm ntawm cov txiaj ntsig tau. Cov kev tshwj xeeb no ntawm cov dendrite muaj kev hloov pauv hloov pauv hauv cov lus teb rau stimuli, ib puag ncig, thiab qhov chaw, uas yog ib qho tseem ceeb muaj peev xwm rau synaptic plasticity. Nyob ntawm qhov xwm txheej, cov pob txha no tuaj yeem ua kom ruaj khov thiab nce ntxiv (piv txwv li, hauv kev teb rau lub sijhawm ntev, LTP) lossis txo qis (piv txwv li, teb rau kev nyuaj siab ntev, LTD) lawv tus lej, cov duab, thiab qhov loj me [64,165 ]. Lub cytoskeleton ntawm spines yog ua los ntawm ib tug ntom actin matrix, whereas dendrites yog tsim los ntawm microtubules [166]. Kev hloov pauv hauv cov qauv thiab kev ua haujlwm ntawm actin (thiab microtubules), nrog rau kev loj hlob txawv txav ntawm hom thiab tus naj npawb ntawm spines hauv dendrites, tau cuam tshuam nrog ob qho tib si neurodevelopmental disorders thiab neurodegenerative mob. Hauv lub hlwb autistic, kev hloov pauv lossis tsis muaj cell adhesion molecules NRXNs thiab NLGNs tau cuam tshuam nrog kev sib txuas lus tsis zoo thiab kev loj hlob ntawm tus txha caj qaum. Txawm li cas los xij, lawv qhov overexpression tuaj yeem ua rau ntau dhau ntawm cov tsis paub qab hau zoo li txha nraub qaum [121,167]. Ib qho kev qhia txawv txav ntawm Shank3 los yog cortactin noob ua rau over-excitation ntawm postsynaptic terminals thiab synaptic dysfunction. Shank thiab Homer tsev neeg cov proteins yog postsynaptic scaffolding proteins koom nrog hauv kev hloov pauv ntawm synaptic signals los ntawm mGluR thiab NMDA receptors thiab tseem ceeb heev rau kev loj hlob thiab loj ntawm dendritic spines. Kev qhia txawv txav ntawm cov noob no, raws li pom hauv cov tib neeg uas muaj ASD, ua rau muaj kev ntxhov siab ntau dhau ntawm postsynaptic terminals thiab synaptic dysfunction [64]. Calcineurin (CaN) yog ib qho calcium-rhiab heev phosphatase uas tshwm sim los ntawm kev nce hauv calcium nkag mus rau hauv tus txha caj qaum xws li tom qab TBI, glutamate excitotoxicity, thiab ischemia / hypoxia. Activated CaN tuaj yeem ua rau dephosphorylation thiab ua kom cov actin-depolymerising protein cofilin. Kev ua haujlwm hauv cofilin ntau dhau ua rau lub ntsws ntsws thiab tsis ruaj khov ntawm cov leeg [168,169].

5.2. Cov Lus Qhia Txog Kev Kho Mob los ntawm Tsiaj Sim

Raws li tau piav qhia saum toj no, cov txheej txheem ntawm dendritic tsim tuaj yeem muab faib ua cov kauj ruam sib tshooj, uas yog tswj hwm los ntawm kev sib xyaw ntawm cov khoom siv sab hauv, extrinsic, thiab kev ua haujlwm-nyob ntawm cov txheej txheem. Ntau cov kev tshawb fawb sim tau muab cov ntaub ntawv txhawb nqa qhov kev xav tias cov kev cai tshwj xeeb ntawm txoj hauv kev molecular tuaj yeem hloov pauv arborization thiab, ua ntej, tus cwj pwm (ntawm kev hloov pauv hauv synapses thiab kev sib txuas lus ntawm tes-rau-cell). Txawm hais tias ntau ntawm cov kev sim no cuam tshuam nrog lub sijhawm- thiab kev hloov kho caj ces ntawm tes uas tam sim no kho tsis muaj tseeb, lawv muab qee cov lus qhia tseem ceeb rau kev txhim kho cov kev kho mob yav tom ntej. Ib zaj lus qhia zoo li no yog qhov tseem ceeb ntawm kev tsom mus rau txoj hauv kev raws hnub nyoog. Muaj pov thawj tias ib txoj kev kos npe yuav ua rau muaj kev sib txawv ntawm dendritic arborisation thoob plaws hauv txoj kev loj hlob. Raws li ib qho piv txwv ntawm qhov no, qhov poob ntawm kev ua haujlwm ntawm canonical Wnt kos npe, los ntawm kev qhia ntawm ib qho tseem ceeb-tsis zoo daim ntawv ntawm Wnt effector nyob rau hauv nas (dnTCF4, [56]), txo dendritic arborization (tsawg ceg ntev, tus naj npawb. , thiab ob peb ceg txiav txim siab dua) thiab ua rau muaj kev hloov pauv mus sij hawm ntev hauv tus txha caj qaum [56]. Qhov no feem ntau yog tsav los ntawm Wnt muaj nuj nqi los ntawm E21 mus rau P7, qhia los ntawm cov hnub nyoog tshwj xeeb electroporation thwmsim, uas yog txaus ua rau dendritic malfor-mations nyob rau hauv ib qho kev ua si-kev ywj pheej yam. Los ntawm kev sib piv, poob ntawm kev ua haujlwm los ntawm P21-30 ua rau txo qis qis thiab synapse tsim uas yog nyob ntawm kev ua haujlwm [56]. Ib yam li ntawd, Heppt et al. (2020) [170] tau qhia txog kev hloov pauv hauv -catenin signaling hauv cov neeg laus yug hauv hip-pocampalneuronsnyob rau hauv nas tuaj yeem ua rau thawj zaug nce hauv arborisation tab sis thaum kawg ua rau arbours tsawg elaborated dua li cov uas ib txwm pom. Hauv qhov piv txwv ntawm EphA7 signaling tau tham saum toj no, kev ua raws hnub nyoog tau pom tias tau tsav los ntawm kev sib txawv receptor isoforms, ib qho kev taw qhia los ntawm mammalian lub hom phiaj ntawm rapamycin (mTOR) los inhibit dendritic kev loj hlob thiab lwm yam stimulating txha caj qaum tsim [54,171]. Ua ke, cov kev tshawb fawb no qhia tau hais tias qhov tshwm sim rau ib tus neeg yuav nyob ntawm qhov tshwj xeeb ntawm kev hloov pauv uas tshwm sim, tsis yog ntawm cov protein cuam tshuam, tab sis thaum twg. Qhov no muaj qhov cuam tshuam tshwj xeeb thaum xav txog cov txiaj ntsig ntawm ib puag ncig cuam tshuam rau lub hlwb kev loj hlob thiab kev pheej hmoo ntawm cov teeb meem neurodevelopmental.

Nws tsis paub meej tias lub hlwb muaj peev xwm npaum li cas thaum lub sij hawm kev loj hlob los them rau cov kev hloov pauv pathological thaum ntxov. Muaj pov thawj ntawm cov qauv "normalization" ntawm dendrotic arbors dhau sijhawm. Raws li ib qho piv txwv, knockout ntawm neuregulin 4, ib qho ntawm cov tsev neeg loj hlob ntawm epithelial koom nrogneuronaltxoj kev loj hlob thiab txuas nrog cov kab mob xws li schizophrenia thiab kev nyuaj siab, tau pom tias txo qis dendritic elongation thiab branching hauv nas hlwb uas pom tau ntawm P10, tab sis tsis nyob rau hauv cov neeg laus cortex [172]. Cov txheej txheem ntawm qhov normalization no tseem tsis tau kawm ntxiv, txawm hais tias nws yog vim muaj kev hloov pauv caj ces, nws txhais tau hais tias muaj hnub nyoog tshwj xeeb hauv kev ua ntawm cov noob / cov protein nyob rau hauv nqe lus nug thiab / lossis lub peev xwm ntawm kev them nyiaj los ntawm cov neeg tsim kho tom qab. - cov txheej txheem. Cov txheej txheem kev them nyiaj muaj peev xwm tuaj yeem suav nrog cov txheej txheem dynamic ntawm kev ua ub ua no-dependent arbor reorganisation. Qhov tseem ceeb rau cov no yog lub peev xwm los rhuav tshem cov cytoskeleton thiab tso cai rau dendritic retraction, ib qho cuab yeej uas tuaj yeem ua rau muaj kev cuam tshuam txog kev mob hlwb. Kev kawm zoo nkauj los ntawm Khatri thiab cov npoj yaig (2018) [95] hauv nas hlwb thiab thawjneuronsqhia tau hais tias E6AP E3 ligase (ib tug ASD-koom nrog gene) tuaj yeem ubiquitinate XAIP, ib tug tswv cuab ntawm inhibitors ntawm apoptosis (IAP) tsev neeg ntawm cov protein, uas ua rau nws degradation thiab, yog li ntawd, txo inhibition ntawm caspase ntau lawm. Kev nce ntxiv hauv caspase -3 tau pom tias ua rau tubulin tsis ruaj khov, ua rau dendritic retraction (ib nrab them rau los ntawm kev loj hlob ntxiv ntawm lwm cov dendrites). Kev hloov pauv ntawm cov noob no hauv cov neeg mob ASD tuaj yeem ua rau muaj kab mob ntawm nws tus kheej lossis cuam tshuam ntxiv nrog rau lwm cov noob caj noob ces los yog kev sib tw ib puag ncig.

Lub peev xwm rau kev kho mob (kev loj hlob lossis kev kho tshuaj) yog lub hom phiaj tseem ceeb ntawm kev raug mob ntawm cov kab mob neurodevelopmental, xws li cov tshwm sim los ntawm kev mob los yog hypoxia-ischemia, uas feem ntau ua qauv kev raug mob thaum ntxov rau lub hlwb. Nyob rau hauv ib qho qauv zoo li no, kev loj hlob ntawm lub paj hlwb raug tsim los ntawm kev xa tawm ntxov ntawm cov khoom siv luav uas ua rau hloov pauv arborisation ntawm hippocampal.neuronsnrog rau txo tus naj npawb ntawm dendritic spines [173]. Estrogen supplementation tau muab rau ib pab pawg ntawm cov khoom siv yug ntxov ntxov, uas tau pom los kho cov kab mob txha nraub qaum ntawm apical dendrites, nyob rau hauv txoj kab nrog cov kev xav uas txo qis kev cuam tshuam rau niam txiv estrogen tuaj yeem yog qhov ua rau ntawm no neuropathology. Kev kho mob nrog TrkB agonist 7, 8- dihydroxyavone (DHF) kuj muaj peev xwm ua kom cov kab mob apical spine thiab ob txoj kev kho mob kuj txo cov kev ntxhov siab zoo li tus cwj pwm hauv cov xeeb ntxwv [173]. Interestingly, thaum txo qis ntawm Cdc42 thiab Rac proteins tau txheeb xyuas ntxiv rau cov kev hloov morphological uas ua los ntawm kev yug ntxov ntxov, cov no tsis tau ua kom zoo nrog cov tshuaj estrogen ntawm DFH kev kho mob, qhia txog lwm txoj hauv kev yog lub luag haujlwm ntawm tus txha caj qaum hauv cov qauv kev raug mob no. Txoj kev tshawb no txhawb nqa lub tswv yim hais tias kev raug mob ntawm lub paj hlwb tuaj yeem kho tau los ntawm cov tshuaj pharmacological uas yog lub hom phiaj ua rau raug mob los yog txhawb kev kho mob los ntawm kev ua kom cov molecular kev loj hlob ntawm lub hlwb cuam tshuam. Ntawm chav kawm, thaum raug mob-induced neurodevelopmental disorders feem ntau yog tshwm sim ntawm ib qho kev tshwm sim, lawv tseem tuaj yeem muaj cov kab mob nyuaj aetiology, uas yuav tsum tau muab tshem tawm yog tias kev kho mob tsim nyog raug xaiv. Piv txwv li, nyob rau hauv cov ntaub ntawv ntawm ib tug inflamation-induced qauv ntawm lub hlwb raug mob nyob rau hauv nas, ib tug txo tus txha nqaj qaum tau pom nyob rau hauv cov neeg laus lub hlwb tom qab ib tug systemic inflammatory insult uas tshwm sim ua ntej tus txha caj qaum [174]. Hauv qhov no, kev cuam tshuam mus sij hawm ntev rau cov txha caj qaum yog qhov tshwm sim los ntawm kev cuam tshuam ib ntus hauv kev loj hlob ntawm parvalbumin.interneurons[174]. Yog li, cov kev xaiv kho mob tuaj yeem suav nrog cov tshuaj tiv thaiv kab mob luv luv thaum ntxov hauv kev loj hlob lossis ncua kev siv tshuaj los txhawb kev txhim kho interneuron ntawm kev tsim txha caj qaum. Qhov kev siv tau ntawm txoj hauv kev no tseem yuav tsum tau lees paub.

Ntxiv rau qhovneuronalintrinsic genetic tswj tshaj-pruning tau piav saum toj no, kuj tseem muaj peev xwm ntawm glial-induced over-pruning. Qhov no yog lwm thaj chaw uas muaj peev xwm sib tshooj ntawm kev tswj cov caj ces thiab kev raug mob vim raug mob neurological. Interestingly, microglial thiab astrocyte tsis ua haujlwm tau cuam tshuam nrog ntau yam ntawm cov kab mob neurodevelopmental (saib xyuas los ntawm [105,106]) thiab kev hloov pauv ntawm cov kab mob cuam tshuam nrog cov noob tshwj xeeb hauv astrocytes tuaj yeem rov qab ntau yam ntawm tus kab mob [82] (saib xyuas) . Tsis tas li ntawd, muaj pov thawj tias phagocytic kev ua ntawm cov tsiaj qus microglia (muab los ntawm cov pob txha pob txha hloov) tuaj yeem ameliorate.neuronaltxha caj qaum morphology cuam tshuam thiab kev coj cwj pwm tsis zoo hauv tus qauv nas caj ces ntawm Rett's syndrome [175]. Kev cia siab rau microglial-derived kev cai ntawm dendritic spines thiab synapses ntawm classical immune signaling molecules qhia txog lub peev xwm los ntawm kev hloov pauv ib puag ncig thiab kev raug mob tuaj yeem ua rau, nrog rau cov yam ntxwv ntawm caj ces, rau cov kab mob neurodevelopmental. Sellgren et al. (2019) tau qhia tias induced microglial cell nrog C4 kev pheej hmoo variant (los ntawm iPSC muab los ntawm cov neeg mob schizophrenic) nce phagocytic engulfment ntawm synaptic lug nyob rau hauvneuronskuj tau muab los ntawm iPSCs. Kev kho mob Minocycline, raws li ib qho piv txwv ntawm kev kho mob los tiv thaiv kab mob, tau pom tias yuav txo tau qhov microglial phagocytosis ntawm synapses hauv qhov qauv hauv vitro [176]. Kev tshawb nrhiav rov qab ua los ntawm tib cov kws tshawb fawb ntawm cov tib neeg tau sau tshuaj tua kab mob, suav nrog minocycline thiab doxycycline, tsawg kawg 90 hnub, pom tias muaj kev puas siab puas ntsws hauv cov tib neeg no, piv rau cov pej xeem tag nrho [176].

Raws li qhov nthuav ib sab, ib qho ntawm cov kab mob thaum ntxov ntawm Alzheimer's kab mob yog qhov muaj qhov txawv txav, thiab poob ntawm, txha nraub qaum [177]. Muaj qhov muaj peev xwm uas qhov no tau tsav los ntawm neuroinflammation kuj lig dhau los ntawm kev kis kab mob, tab sis raws li kev hloov maj mam neuropathology tseem raug txheeb xyuas ntxov thiab ua ntej cov tsos mob tshwm sim, lwm txoj kev xaiv yuav tsum tau xav txog. Ib qho ntawm cov proteins uas tau pom tias feem ntau cuam tshuam los ntawm A - plaques yog cofilin, actin filament depolymerizing protein, uas yog nquag qhib los ntawm calcium excitotoxicity thiab ntawm Rho-GTP-siv kev ua thiab PI3K / Akt / mTOR signaling pathway. Qhov no ua rau muaj kev cuam tshuam ntawm actin dynamics, uas ua rau txo qis hauv cov leeg txha caj qaum thiab shrinkage, thiab thaum kawg rau txha nraub qaum [8,178]. Ib yam li ntawd, tus kab mob Parkinson yog tus cwj pwm los ntawm kev poob ntawm cov pob txha hauv striatalneurons: piv txwv li, medial spinyneuronsntsib kev poob ntawm 30-40 feem pua ​​​​ntawm cov txha nraub qaum thaum tus kab mob nce [179,180]. Ib tus neeg sib tw rau tus txha nqaj qaum hauv tus kab mob Parkinson yog CaN (tseem hu ua PP2B), uas nws qhov kev ua haujlwm ntau dhau ua rau cov kev taw qhia ntawm MEF2 thiab cofillin nrog rau leucine-nplua nuj rov kinase 2 (Lrrk2), uas ua rau txha nraub qaum thiab poob. Yog li ntawd, thaum peb txav mus rau kev txheeb xyuas cov kev xaiv tshuaj muaj tseeb rau kev txhawb nqa dendritic arborisation thiab txha nraub qaum, peb yuav tsum nco ntsoov tias lawv yuav muaj kev siv hluav taws xob sab nraud ntawm cov kab mob neurodevelopmental.

5.3. Kev Xaiv Kev Kho Mob rau yav tom ntej Pharmacological Intervention

Thaum xav txog cov kev kho mob muaj peev xwm rau cov kab mob neurodevelopmental, muaj ib qho kev xav tau los txhawb kev loj hlob thiab ruaj khov ntawm dendritic arbors. Cov lus teb ntawm cov pob txha hauv cov xwm txheej no yog qhov nyuaj dua, thiab nws zoo li qhov thib ob, ntau yam kab mob tshwj xeeb, kev xaiv kho mob yog xav tau nyob rau lub sijhawm kev loj hlob tom qab los txhawb kev tsim kho tsim nyog ntawm cov qauv tshwj xeeb. Nyob rau hauv cov ntaub ntawv ntawm dendritic arborisation, nyob rau hauv feem ntau lub sij hawm, muaj zoo nkaus li kev loj hlob txaus ntawm thawj dendrites, yog li nws yog zoo li hais tias kev kho mob nyob rau hauv nruab nrab theem ntawm txoj kev loj hlob los pab txhawb theem nrab thiab tertiary branching thiab elongation tej zaum yuav muaj txiaj ntsig zoo tshaj plaws. Txhawm rau tsim cov teebmeem no, ntau txoj kev kho mob yuav raug txiav txim siab. Tam sim no, feem ntau kho qhov tseeb ntawm cov no yog tej zaum kev siv cov kev loj hlob. Cov no muaj qhov xav tau los ntawm arborization thiab tuaj yeem ua kom ruaj khov thiab xa tawm. Raws li tau piav qhia saum toj no, TrkB agonist DHF tau pom tias txhawb kev loj hlob ntawm dendritic nyob rau hauv vivo luav qauv ntawm yug ntxov ntxov. Qhov sib ntxiv ntawm cov kev loj hlob ntawm recombinant tau siv ua tiav hauv vitro (xws li, [84]). Hauv qhov xwm txheej kho mob, nws tuaj yeem ua tau los tswj cov yam ntxwv no los ntawm lub twj tso kua mis me rau hauv cov kua cerebrospinal, txawm hais tias nws yuav yog qhov kev siv thev naus laus zis ntau dua tuaj yeem siv tau. Ib txoj hauv kev ntau txoj kev qhuab qhia tau coj mus rau kev txhim kho ntawm biodegradable microcapsule uas muaj NGF uas tuaj yeem xa mus rau lub hom phiaj. Lawv tau ua tiav pom tias NGF-loaded microcapsules nce neurite outgrowth, branching complexity, thiab synapse tsim nyob rau hauv thawj nas hippocampal thiab astrocyte co-cultures [181]. Qhov kev ua haujlwm no muaj peev xwm ua kom muaj kev ua haujlwm ntawm neurite morphological thiab kev ua haujlwm rov ua haujlwm thiab muaj peev xwm rov tsim dua tshiab los ntawm kev xa cov tshuaj ntsiav ncaj qha mus rau thaj tsam cuam tshuam. Txawm hais tias ntxiv nyob rau hauv vivo cov kev tshawb fawb yuav tsum tau lees paub qhov no, lawv tau ua tiav ua qauv qhia, hauv kev tshaj tawm dhau los, uas lub hom phiaj thiab hauv qhov chaw xa khoom tuaj yeem ua tau thiab siv tau; ncaj qha nyob rau hauv vivo microinjection ntawm sodium-channel blocker QX-314 (feem ntau yuav inhibit TRPV1 qhov mob receptor activation) puv micro-capsules tseem ceeb txo qhov mob nyob rau hauv ib qho mob tsis tu ncua hauv cov nas [182]. Cov thev naus laus zis no tuaj yeem qhib txoj hauv kev tshiab hauv kev txhim kho cov tshuaj kho tus kheej los daws cov tib neeg thiab tshwj xeeb tab sis kuj muaj ntau thiab nthuav dav kev txawv txav. Haiv neeg, CDC42, Rho, thiab CREB pab txhawb rau txoj hauv kev taw qhia tseem ceeb hauv dendritic arborization, raws li tau piav qhia saum toj no, thiab, yog li ntawd, ua kom txaus siab rau cov hom phiaj kho mob nrog dav siv tau. Rho-txuas nrog coiled-coil uas muaj cov protein kinase (ROCK) inhibitor fasudil tau siv rau hauv tus qauv nas ntawm kev ntxhov siab ntev vim muaj kev cuam tshuam rau hippocampal dendritic arborisation [183]. Qhov kev tshawb fawb tshwj xeeb no tsis muaj txiaj ntsig zoo rau cov lus nug hauv chaw kho mob tam sim no, siv rau hauv cov neeg laus nas raws li kev kho mob ua ntej. Txawm li cas los xij, nws muab cov ntaub ntawv pov thawj ntawm lub hauv paus ntsiab lus tias kev tswj hwm kev tswj hwm ntawm ib qho inhibitor rau txoj hauv kev no tuaj yeem ua rau txo qis ntawm tus txha nraub qaum thiab tiv thaiv kev cuam tshuam ntawm tus cwj pwm [183]. Ib qho kev txhawj xeeb txog kev tsom mus rau cov kev kho mob no yog tias lawv yuav muaj ntau dhau rau kev xaiv kho ntawm arbor cuam tshuam uas yuav xav tau. Txawm li cas los xij, qhov no kuj tuaj yeem yog qhov zoo dua, vim nws tuaj yeem ua haujlwm ntawm cov kab mob nrog cov genotype sib txawv tab sis sib npaug phenotypes. Kev kawm ntawm Hayashi-Takagi et al. (2015) tau qhia tias inhibiting Rac1 tuaj yeem siv tau zoo los txhim kho kev kawm thiab kev nco [184]. Txoj kev tshawb no yog ib qho ntawm ntau tus lej siv cov txheej txheem caj ces los xa cov kev kho mob, ib txoj hauv kev kuj tseem siv tau zoo los ntawm Shields (2017) kom txo qis AMPA-receptor activation ntawm dopaminergic.neuronsrau kev kho mob thiab txo tus cwj pwm zoo li Parkinson [185]. Tam sim no, nws tsis paub meej tias qhov kev xa tshuaj "gene-modification-facilitated" yog qhov tseeb hauv cov neeg kho mob, tab sis nrog kev txhim kho hauv cov hom phiaj hom phiaj, qhov tshwj xeeb stratification ntawm cov neeg mob, lossis kev txhim kho ntawm lwm cov phiaj xwm xa tawm, qhov no. hom kev kho ntawm tes tshwj xeeb yuav yog qhov tseeb yav tom ntej.

Muaj ib lub sijhawm ntev ntawm kev ua haujlwm-raws li kev tsim kho ntawm cov cortical tes hauj lwm uas feem ntau suav tias yog lub sijhawm ntuj tsim ntawm plasticity uas tso cai rau kev loj hlob los yog nce destabilization thiab pruning ntawm kev sib txuas tsis xav tau raws li qhov xav tau. Txawm li cas los xij, cov txheej txheem zoo li no yuav raug cuam tshuam yog tias muaj cell poob lossis qeeb cell maturation (xws li arborization) ntawm lub sijhawm tseem ceeb los pab txhawb qhov tsim nyog kev ua haujlwm-raws li kev tsim kho tshiab. Txawm hais tias qee qhov ntawm peb lub hom phiaj kho mob yuav yog los tiv thaiv cov xwm txheej dhau los no, kev txhawb nqa cov txheej txheem kev ua haujlwm ntawm cov theem kev loj hlob tom qab yuav yog lwm txoj hauv kev. Allosteric modulation ntawm neurotransmitter receptors yuav yog ib qho kev xaiv rau qhov no. Muaj tseeb tiag, qhov tsis zoo allosteric modulation ntawm mGluR5 tau pom los ua kom muaj kev coj cwj pwm rov ua dua thiab cuam tshuam kev sib raug zoo hauv cov qauv caj ces ntawm ASD [186]. Ib rooj plaub kuj tau ua rau kev hloov pauv ntawm mGluR2 thiab 3, raws li cov ntaub ntawv los ntawm tus qauv nas ntawm tus kab mob zoo li tus kab mob schizophrenia tom qab kev ntxhov siab ua ntej yug menyuam [187]. Kuj tseem muaj pov thawj tias qhov zoo lossis qhov tsis zoo ntawm kev hloov pauv ntawm mGluR tsev neeg tuaj yeem hloov kho glial cell function [188], uas yuav pab txhawb kev loj hlob cuam tshuam los ntawm kev ua kom cov hlwb no. Qhov tseem ceeb, kev ua haujlwm ntawm LaCrosse li al. (2015) qhia tau hais tias allosteric modulation ntawm mGluR5 kuj muaj peev xwm hloov kho dendritic arborization thiab qaum tsim nyob rau hauv nas hlwb [189]. Kev ua haujlwm ntxiv yuav tsum tau ua kom ntseeg tau tias kev kho mob ntawm hom no tau muab rau lub sijhawm raug, thiab nws yuav yog tias nyob rau theem tshwj xeeb ntawm txoj kev loj hlob, lossis hauv cov ntsiab lus ntawm cov keeb kwm caj ces, kev txhim kho inhibitory signaling yuav tsim nyog dua.

Ib chav kawm kawg ntawm cov kev kho muaj peev xwm uas twb tau kuaj pom tseeb yog cov tshuaj tiv thaiv kab mob. Kev ua haujlwm ntawm Sellgren et al. (2019) [176], tau piav qhia saum toj no, qhia txog lub peev xwm rau kev kho mob los tiv thaiv kab mob kom txo qis kev ua haujlwm ntawm glial thiab ntau dhau phagocytosis ntawm tus txha caj qaum dendritic. Kev mob tshwm sim feem ntau cuam tshuam nrog MMP-9 ua kom muaj zog, uas tuaj yeem ua rau proteolytically degrade -dystroglycan, ua rau txo qis neurite txuas ntxiv [70]. Qhov no yog ib txoj hauv kev zoo rau kev cuam tshuam arborization nyob rau hauv cov xwm txheej zoo li kev yug ntxov ntxov thiab hypoxic-ischemic encephalopathy, qhov uas muaj lub nra hnyav heev [190,191]. Kuj tseem muaj pov thawj tias, nrog rau qhov tsis txaus ntseeg-inhibitory tsis txaus, qhov xwm txheej feem ntau xav tias muaj nyob rau hauv feem ntau cov kab mob neurodevelopmental, ntau excitation nyob rau hauv nws tus kheej yog pro-inflammatory [192], thiab tej zaum yuav muaj, yog li ntawd, lub luag hauj lwm muaj peev xwm rau me me los tiv thaiv. Kev kho mob ua rau mob kom zoo rau qhov no thiab tiv thaiv cov txheej txheem xws li glial-induced over-pruning hauv cov kab mob neurodevelopmental. Muaj kev txhawj xeeb tias kev siv cov tshuaj tiv thaiv kab mob thaum ntxov yuav ua rau muaj kev cuam tshuam rau cov txheej txheem kev loj hlob ib txwm muaj [190], tab sis qhov no tsis tshua muaj feem cuam tshuam rau cov theem kev loj hlob sib piv uas yuav tsim nyog rau cov kev kho mob uas tau hais los ntawm no. Nws yuav tsum tau muab sau tseg tias steroidal anti-inflammatories tej zaum tsis zoo tagnrho cov kev kho mob. Muaj tseeb tiag, qhov ntev ntev ntawm corticosterone nyob rau hauv tus neeg laus nas tau cuam tshuam nrog kev txo qis thiab qhov ntev ntawm basal dendrites uas pheej mus dhau lub sijhawm kho [193].

6. Cov lus xaus

Nyob rau hauv lub complex neurobiology ntawm neurodevelopmental disorders, hloov dendritic arborization thiab txha nraub qaum ua si lub luag haujlwm tseem ceeb. Kev ua tib zoo orchestrated molecular kev tswj ntawm arbor loj hlob nthuav tawm ntau txoj hauv kev rau kev kho mob hauv cov xwm txheej no kom normalize txoj kev loj hlob. Qee yam ntawm cov phiaj xwm phiaj xwm no tej zaum yuav txaus rau txhua qhov chaw kom muaj txiaj ntsig zoo hauv ntau yam kab mob, txawm hais tias muaj qhov yuav kis tau tus kab mob- (thiab cell-) qhov tshwj xeeb lub hom phiaj yuav kawg muab kev kho mob zoo tshaj plaws. Muaj pov thawj tseeb los ntawm lub cev ntawm kev tshawb fawb tshawb fawb tau tshuaj xyuas ntawm no tias lub sijhawm ntawm kev cuam tshuam tseem ceeb, tab sis kuj tseem tias kev kho mob thaum ntxov tsis tas yuav yog qhov kev xaiv kho mob nkaus xwb, thiab qhov txiaj ntsig ntawd yuav ua tiav los ntawm kev hloov pauv hloov pauv ntawm cov txheej txheem tseem ceeb. nyob rau hauv dendritic arborisation thiab qaum tsim. Rau lub hom phiaj no yog kom ua tiav, peb xav tau kev sib koom tes thiab kev kho mob tsom mus rau kev tshawb fawb txog qhov no hauv xyoo tom ntej.

Tus Sau Kev Koom Tes: Ob tus kws sau ntawv tau pab sib npaug rau txoj haujlwm no. Txhua tus kws sau ntawv tau nyeem thiab pom zoo rau cov ntawv luam tawm ntawm cov ntawv sau.

Cov Nyiaj Txiag: AGV tau txais kev txhawb nqa los ntawm Bloomsbury Ph.D. Kev kawm ntawv.

Kev tsis sib haum xeeb ntawm kev txaus siab: Cov neeg sau ntawv tshaj tawm tsis muaj kev cuam tshuam ntawm kev txaus siab. Cov peev nyiaj tsis muaj lub luag haujlwm hauv kev tsim qauv ntawm kev kawm; hauv kev sau, txheeb xyuas, lossis txhais cov ntaub ntawv; hauv kev sau cov ntawv sau, lossis hauv kev txiav txim siab tshaj tawm cov txiaj ntsig.