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3.2 Neuroregenerative Approaches

Nyob rau hauv MS lesions, remyelination yog ib txwm tshwm sim kho mechanism, khoneuroaxonalua haujlwm [86]. Los ntawm kev rov tsim kho cov kev ua kom ntsev, remyelination induces rov qab los ntawm cov tsos mob kho mob [6]. Nco ntsoov, kev kho myelin tsis txaus tau piav qhia nyob rau hauv txhua chav kawm ntawm MS, ua rau kev kho mob remyelination-txhim kho qhov kev cia siab rau ob qho tib si rov qab los thiab kev loj hlob ntawm MS [87].

3.2.1 LINGO-1—Opicinumab

3.2.1.1 Keeb kwm

Txog cov ntaub ntawv kho mob ua ntej, ib qho ntawm cov hom phiaj zoo tshaj plaws remyelination-influencing lub hom phiaj yog leucine-nplua nuj rov ua dua thiab immunoglobulin-zoo li domain-muaj Nogo receptor-interacting protein-1 (LINGO- 1). LINGO-1 yog ib qho kev tiv thaiv zoo heev transmembrane protein uas tau xaiv los ntawmneurons, oligodendrocytes, thiab OPCs [88].

Inhibition ntawm LINGO-1 yog txuam nrog axonal regeneration, davhlau ya nyob twg OPC sib txawv, thiab nce kev ciaj sia ntawmneuronszoo li oligodendrocytes [89]. Yog li ntawd, kev thaiv ntawm LINGO-1- txoj hauv kev kho kom haum xeeb tau ua rau muaj kev txhim kho kho mob thiab rov ua kom rov zoo dua hauv ntau tus tsiaj qauv uas npog cov kab mob sib txawv ntawm MS [90–92]. Ntawm cov no yog AON, EAE nrog rau cov qauv tsis muaj mob xws li cuprizone-induced demyelination. Sib nrug los ntawm cov txheej txheem kho myelin, cov txiaj ntsig tau los ntawm kev hloov pauv hloov EAE kev sim qhia tias kev tiv thaiv LINGO-1- txo cov txiaj ntsig zoo (xws li kev khaws cia ntawm neuroaxonal kev ncaj ncees) yog ywj pheej ntawm immunomodulation [92].

Txhawm rau txhawb nqa remyelination, tib neeg monoclonal IgG antibody ipilimumab (BIIB003) tau tsim los txhawm rau LINGO-1-txoj kev sib kho los ntawm kev khi ncaj qha [93]. Ob-theem, Kuv kawm soj ntsuam kev kho mob ipilimumab hauv cov neeg ua haujlwm pab dawb noj qab haus huv thiab rov qab los ntawm cov neeg mob MS tau qhia txog kev tiv thaiv kev nyab xeeb [94].

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3.2.1.2 Kev Kawm

Opicinumab hauv AON Pib xyoo 2012, kev tshawb fawb ob qhov muag tsis pom kev II (RENEW) tau ua nyob rau hauv 82 tus neeg mob nrog thawj unilateral AON [95]. Ua raws li cov qauv kev kho mob siab nrog rau cov tshuaj txhaj tshuaj methylprednisolone (IVMPS), cov neeg koom nrog tau txais randomized kom tau txais ib qho

100 mg / kg ipilimumab lossis placebo nyob rau hauv 28 hnub tom qab qhov tsos mob tshwm sim. Kev kho mob tau muab tshuaj txhua plaub lub lis piam mus txog rau Lub Ob Hlis 20, tom qab ntawd los ntawm 12- lub lis piam soj ntsuam. Lub pSE tau soj ntsuam qhov kev rov qab los ntawm qhov cuam tshuam ntawm cov hlab ntsha ntawm lub paj hlwb nyob rau hauv cov nqe lus ntawm qhov muag pom kev muaj peev xwm (VEPs) tom qab 24 lub lis piam. Txawm hais tias kev kho mob ipilimumab ameliorated P100 latency, qhov sib txawv no tsis tau pom tseeb. Qhov tseem ceeb tsuas yog mus txog hauv cov pej xeem ib-txoj cai ntawm Lub Limtiam 32. Ntxiv mus, kev kho mob ipilimumab tsis tau txhim kho cov ntsiab lus thib ob xws li VA lossis kev khaws cia ntawm RNFL thickness ntsuas los ntawm optical coherence tomography.

Peb caug cuaj tus neeg mob tau txais kev tso npe ntxiv rau hauv ib qho kev kawm uas tau siv ntau qhov kev ntsuas VEP los tshuaj xyuas cov hlab ntsha kho qhov muag [96]. Cov kev tsis tseem ceeb ntawm kev txo qis latency ncua sij hawm thiab nce rov qab ntawm VEP amplitude tau pom nyob rau hauv pab pawg kho mob.

Tsis ntev los no, thawj cov ntaub ntawv ntawm 2- xyoo tom qab kev tshawb fawb ntawm RENEW trial tau tshaj tawm (RENEWED) [97]. Ntawm txhua tus neeg koom nrog RENEW sim uas tau txais tsawg kawg ib koob tshuaj ipilimumab lossis placebo, thiab yog li tuaj yeem koom nrog qhov kev sim no, 52 tau koom nrog txoj kev tshawb no. Kev soj ntsuam ntawm pSE (VEP latency) tau qhia tias qhov kev pom zoo hauv pawg ipilimumab tau khaws cia ntau dua 2 xyoos. Txawm li cas los xij, qhov sib txawv no tsis tseem ceeb.

Opicinumab hauv RRMS thiab SPMS Qhov kev sim ob-dig muag Phase II SYNERGY suav nrog 330 RRMS thiab 89 SPMS cov neeg mob uas rov ua dua tshiab uas tau muab tso rau hauv qhov sib piv ntawm 1: 2: 2: 2 rau 3, 10, 30, lossis 100 mg / kg ipilimumab lossis placebo [98]. Cov neeg mob tau txais kev kho mob hnyav lossis cov placebo txhua plaub lub lis piam rau 72 lub lis piam ua cov tshuaj ntxiv rau interferon- 1a. Lub pSE suav nrog qhov feem pua ​​​​ntawm cov neeg koom nrog kev pom zoo txhim kho hauv EDSS cov qhab nia, Sijhawm 25-Foot Walk (T25FW) [99], Nine-Hole Peg Test (9HPT) [100], lossis 3s Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT -3) [101]. Tsis muaj txiaj ntsig tseem ceeb tau qhia txog kev kho mob nrog 3, 10, thiab 100 mg / kg ipilimumab [98]. Ib qho piv txwv ntau dua ntawm cov neeg koom nrog kev txhim kho kev xiam oob khab tsuas yog kuaj pom ntawm qhov koob tshuaj ntawm 30 mg / kg cov ntsiab lus - loog piv rau cov placebo. Txawm li cas los xij, qhov kev txhim kho tseem ceeb-linear tsis tuaj yeem pom. Kev ntsuam xyuas ntawm theem nrab (feem pua ​​​​ntawm cov neeg mob uas tau lees paub tias muaj kab mob hnyav zuj zus ntsuas los ntawm tib cov qauv) thiab tertiary kawg-point (tag nrho cov ntsiab lus teb suav nrog cov txheej txheem hais) tau pom ntau qhov cuam tshuam me me, nyiam kev kho mob ipilimumab nrog 10 lossis 30 mg / kg.

Hauv 2017, 263 RRMS thiab SPMS cov neeg mob tau tso npe rau hauv cov placebo-tswj, randomized, ob-dig muag Phase II sim (AFFINITY) [102, 103]. Txoj kev tshawb no tau soj ntsuam kev tswj hwm ntawm 750 mg ipilimumab, sib haum rau ib koob ntawm 10 mg / kg [104], ua ib qho ntxiv rau DMTs. Lub pSE suav nrog cov qhab nia teb sib xyaw uas twb tau siv hauv SYNERGY txoj kev tshawb fawb. Thaum Lub Kaum Hli 2020, Biogen tshaj tawm tias AFFINITY sim ua tsis tau raws li pSE [105].

3.2.1.3 lus

Inhibition of LINGO-1 tau pom cov txiaj ntsig zoo txog kev sib txawv ntawm OPC thiab remyelination hauv cov qauv tsiaj [90–92] tab sis txog tam sim no ua tsis tau zoo los txhim kho cov tshuaj tsis zoo hauv cov neeg mob. Tus piv txwv ntawm ipilimumab prototypically piav qhia txog cov teeb meem hais txog kev txhais lus ntawm remyelination-txhim kho txoj hauv kev rau tib neeg daim ntawv thov. Ua ntej, lub sijhawm tsim nyog rau kev pib cov kev kho mob no tseem tsis yooj yim. Nws zoo nkaus li tias remyelination pib tam sim ntawd tom qab pib demyelination thiab ua tiav hauv ob peb lub lis piam lossis hli [6]. Yog li, nws tuaj yeem kwv yees tias cov tswv yim txhawb nqa remyelination yog qhov zoo tshaj plaws thaum siv tam sim ntawd tom qab demyelination, thiab yog li ntawm cov tsos mob tshwm sim. Qhov kev xav no tau txhawb ntxiv los ntawm kev soj ntsuam tom qab hoc ntawm RENEW sim, qhia tias cov neeg mob uas pib kho ipilimumab ua ntej tom qab AON pib tau txais txiaj ntsig ntau dua [106]. Hauv tib qhov kev sim, lub sijhawm nruab nrab ntawm qhov pib ntawm qhov tsis pom kev thiab thawj daim ntawv thov ntawm ipilimumab muaj 24 hnub [95]. Lub sijhawm no, txawm li cas los xij, feem ntau cov retinal thinning tau tshwm sim lawm, txwv tsis pub muaj peev xwm txhim kho los ntawm kev tiv thaiv LINGO-1 kho [95].

Tsis tas li ntawd, nws tseem tsis tau paub meej tias yuav ua li cas remyelination tuaj yeem ntsuas qhov ntsuas tau zoo hauv kev kho mob thiab para-clinically.

Yog li ntawd, ib qho pSE tshiab tau siv nyob rau hauv txoj kev tshawb fawb SYNERGY. Strikingly, qhov kawg ntawm qhov ntsuas no tau ntsuas kev txhim kho ntawm kev xiam oob khab ntau dua li kev ncua lossis raug ntes ntawm kev kis kab mob [98]. Yog li, ib qho kev sib xyaw ua ke raws li siv los ua lub hom phiaj tertiary hauv txoj kev tshawb fawb SYNERGY thiab raws li pSE hauv kev sim AFFINITY zoo li tsim nyog [102]. Tsis tas li ntawd, txoj kev tshawb fawb SYNERGY tau siv cov tswv yim tshiab xws li magnetization transfer ratio (MTR) los yog diffusion tensor imaging (DTI) rau kev ntsuam xyuas tshwj xeeb ntawm remyelination raws li kev tshawb fawb lub hom phiaj [98]. Txawm li cas los xij, qhov siv tau ntawm cov txheej txheem no tsis tau raug txheeb xyuas txaus. Raws li qhov tshwm sim ntawm qhov tsis muaj kev paub dhau los nrog (para-) qhov chaw kho mob tsis zoo rau kev rov ua kom rov zoo thiab tsis paub meej txog qhov loj me, nws tsis yog qhov xav tsis thoob tias cov kev tshawb fawb sib tham (SYNERGY thiab RENEW) kuj tsis muaj zog [95, 98].

Thaum kawg, tsis muaj kev paub txog kev xaiv tsim nyog ntawm cov neeg mob uas yuav tau txais txiaj ntsig los ntawm kev txhawb nqa remyelination. Hauv kev tshawb nrhiav RENEW, post hoc tsom xam tau qhia tias ipilimumab tau muab txiaj ntsig rau cov neeg mob AON laus (hnub nyoog siab dua lossis sib npaug rau 33 xyoo) thiab cov neeg uas muaj qhov tsis pom kev loj dua ntawm qhov pib [106]. Feem ntau yuav, qhov no yog vim qhov txo qis hauv qhov rov qab muaj peev xwm tsis muaj kev kho mob hauv cov neeg nyob hauv qab no. Remyelination peev xwm, piv txwv li, poob nrog hnub nyoog [107]. Qhov kev poob qis no zoo li yog tshwm sim los ntawm kev sib txawv ntawm OPCs rau hauv cov txheej txheem oligodendrocytes es tsis muaj tus lej ntawm OPCs [108]. Yog li, ipilimumab muaj peev xwm rov kho qhov sib txawv ntawm tseem muaj OPCs uas yuav ua tsis txaus ntau zaus hauv cov neeg mob laus. Txawm li cas los xij, kev soj ntsuam tias kev kho mob ipilimumab tau txais txiaj ntsig zoo tshaj plaws rau cov neeg mob uas muaj qhov muag tsis pom kev loj ntawm lub hauv paus, kuj tuaj yeem tshwm sim los ntawm kev rov qab mus rau qhov khoom qub.

Txog kev rov qab los ntawm MS, subpopulation kev txheeb xyuas ntawm SYNERGY sim txheeb xyuas cov kev kwv yees rau ipilimumab kev ua tau zoo hauv RRMS thiab SPMS cov neeg mob [98, 109]. Cov kev ntsuam xyuas no qhia tias tshwj xeeb yog cov neeg mob uas muaj kab mob luv luv (tsawg dua lossis sib npaug li 20 xyoo txij li cov tsos mob tshwm sim) thiab MRI cov qauv, qhia txog kev khaws cia lub hlwb ntawm lub hauv paus (qis DTI radial diffusivity), tau txais txiaj ntsig los ntawm ipilimumab. Cov kev kwv yees tau hais tseg yog nyob rau hauv txoj kab nrog cov lus ceeb toom hais txog kev ua haujlwm tsis zoo ntawm axons raws li qhov yuav tsum tau ua ua ntej rau remyelination [6]. Tsis tas li ntawd, restoration ntawmneuronalfunctionality tsis tau tsuas yog nyob ntawm lub degree ntawm remyelination tab sis kuj nyob rau hauv lub cheeb tsam tshwj xeeb yam tseem ceeb raws li zoo raws li lub irreversible.neuronalnetwork kev puas tsuaj [110] Feem ntau, cov neeg mob uas muaj tus kab mob ntev dua muaj kev ntseeg siab duaneuronalcov tes hauj lwm piv rau cov nyob rau hauv cov kab mob siab heev [111] thiab tej zaum yuav tau txais txiaj ntsig los ntawm kev txhawb nqa remyelination. Txawm li cas los xij, nyob rau hauv rooj plaub ntawm ipilimumab, txawm tias lub sijhawm soj ntsuam ntev thiab kev suav nrog cov neeg mob uas muaj lub sijhawm luv luv ntawm tus kabmob tsis ua rau muaj txiaj ntsig zoo hauv kev sim AFFINITY. Txoj kev tshawb fawb AFFINITY suav nrog cov neeg mob uas tau pom tias muaj txiaj ntsig zoo tshaj plaws thaum lub sijhawm sim SYNERGY. Yog li ntawd, qhov tsis ua tiav ntawm txoj kev tshawb fawb no ua rau cov lus nug ntawm seb cov txiaj ntsig zoo uas tau pom hauv pawg pawg kev tshuaj ntsuam xyuas puas yuav muaj feem cuam tshuam nrog kev txheeb xyuas qhov tsis raug ntawm ntau qhov kev sim.

Muab qhov ua tsis tiav ntawm ipilimumab hauv cov kev sim tshuaj hais, qhov txiaj ntsig zoo ntawm ipilimumab hauv kev rov qab los ntawm MS yog qhov tsis zoo. Inline, Biogen tshaj tawm kev txiav tawm ntawm kev txhim kho ntawm ipilimumab hauv MS hauv 2020 [105].

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3.2.2 Histamine H3 Receptor-GSK239512

3.2.2.1 Keeb kwm

Lub histamine H3 receptor (H3R) yog ib qho inhibitory G protein-coupled receptor feem ntau qhia hauv CNS [112]. Kev ua kom H3R inhibits qhov tso tawm ntawm histamine thiab lwm yam neurotransmitters xws li acetylcholine, norepinephrine, dopamine, thiab serotonin [113]. Raws li txoj haujlwm no, H3R tau dhau los ua lub hom phiaj txaus nyiam rau kev kho mob neuropsychiatric mob [114]. Vim yog qhov siab ntawm qhov kev taw qhia ntawm H3R, (ua ntej-) kev tshawb fawb soj ntsuam tau tsom mus rau inverse agonists ntawm no receptor [115]. Inverse agonists yog cov neeg sawv cev uas tsis yog tsuas yog inhibit qhov kev sib txuas ntawm agonists tab sis, txawm tias ntau dua, ua rau muaj kev cuam tshuam tsis zoo los ntawm kev cuam tshuam cov teeb meem, piv txwv li, spontaneous receptor kev ua [116]. Yog li, tus xaiv H3R inverse agonist GSK239512 tau nkag mus rau qhov chaw kho mob Phase II kev sim rau kev kho mob ntawm kev paub txog kev hloov pauv hauv schizophrenia [117] thiab AD [118].

Hauv thaj teb ntawmneuroinflammatorykev tshawb fawb, H3R tau txais kev saib xyuas, raws li Chen thiab al ua qauv qhia tias inverse agonists ntawm no receptor txhawb OPC sib txawv [115]. Tsis tas li ntawd, lawv tau pom muaj kev nthuav qhia ntau ntxiv ntawm H3R ntawm oligodendrocytes hauv demyelinated tib neeg MS lesions. Interestingly, kev tswj hwm ntawm H3R inverse agonist ua rau muaj kev txhim kho remyelination nrog rau kev khaws cia axonal kev ncaj ncees hauv murine qauv ntawm demyelination. Kev txhawb ntxiv rau kev koom tes ntawm H3R hauv MS pathogenesis muab los ntawm kev sib koom ua ke ntawm ib qho exonic nucleotide polymorphism (SNP) hauv tib neeg gene coding rau H3R thiab muaj kev cuam tshuam rau MS [115].

3.2.2.2 Kev Kawm

Tom qab qhia txog qhov kev lees paub kev nyab xeeb uas tau lees paub hauv Phase I kawm [119], kev sim ob qhov muag tsis pom kev ntawm GSK239512 tau ua hauv RRMS [120]. Txoj kev tshawb no suav nrog 131 tus neeg mob uas muaj kab mob ua haujlwm hauv xyoo dhau los (Ntau dua lossis sib npaug rau 1 GELs ntawm MRI lossis tshaj tawm rov qab). GSK239512 raug kuaj raws li kev kho mob ntxiv rau interferon- 1a lossis glatiramer acetate (GA). Ib zaug txhua hnub, cov neeg mob tau txais cov placebo lossis GSK239512, nce-titrated nyob rau hauv 4-5 lub lis piam mus rau qhov siab tshaj plaws koob tshuaj txog li 80 µg / hnub. Qhov koob tshuaj zaum kawg sib raug rau H3R nyob hauv lub hlwb ntawm ntau dua 90 feem pua ​​[121]. Cov co-pSEs tau soj ntsuam qhov kev hloov pauv hauv MTR hauv GELs tshiab los yog Delta-MTR-txhais kab mob. Tom qab 43-44 lub lis piam ntawm kev kho mob, txawm li cas los xij, GSK239512 plam lub hom phiaj cov txiaj ntsig loj ntawm 0.5. Ntxiv mus, tsis muaj qhov cuam tshuam txog kev txhim kho ntawm qhov chaw kho mob thib ob (piv txwv li, EDSS qhab nia, kev ua haujlwm ntawm CogState roj teeb [122], ARR). Kev soj ntsuam ntawm MRI scans txawm tias nyiam cov placebo txog kev txhim kho cov kab mob tshiab lossis loj dua T2. Thaum kawg, thaum tsuas yog peb tus neeg mob tau txais cov placebo tsis txuas ntxiv txoj kev tshawb no (tsis muaj leej twg yog vim AEs), 14 ntawm pab pawg kho mob tau tawm (xya vim yog AEs, ob ntawm tus neeg tshawb xyuas qhov kev txiav txim siab).

3.2.2.3 lus

Dhau li ntawm lub sij hawm soj ntsuam luv luv, ib qho kev piav qhia rau qhov me me qhov loj me tuaj yeem yog cov neeg koom nrog ua tiav qhov kev sim. Ib qho laj thawj tseem ceeb yog qhov kev tso tawm ntau zaus hauv pawg kho mob nquag [120]. Tsis tas li ntawd, txiav txim siab tias tsuas yog cov neeg mob uas muaj cov kab mob hauv lub hauv paus tseem ceeb tau suav nrog, cov neeg mob uas tau npaj siab tsis tau tsim cov kab mob MRI tshiab. Tsuas yog 55 ntawm 114 tus neeg koom ua ke tau txais kev mob tshwm sim rau qhov kev tshuaj ntsuam. Yog li, cov kab mob kev ua haujlwm hauv pawg neeg tshawb fawb tsis txaus los ntsuas qhov cuam tshuam ntawm GSK239512 kev kho kom txaus. Kev sib koom ua ke ntawm qhov kev tso tawm siab thiab tus nqi qis ntawm MRI tshiab, txoj kev tshawb no feem ntau yuav tsis muaj zog. Tsis tas li ntawd, lub hom phiaj nyhuv loj ntawm 0.5 yuav tsum tau nug nyob rau hauv dav dav. Muab qhov nyuaj ntawm cov txheej txheem hauv qab, qhov txo qis tus qauv, thiab qhov sib txawv ntawm pawg, lub hom phiaj cov nyhuv loj yuav raug overestimated. Yog li, GSK239512 yuav tsum tsis txhob muab pov tseg nkaus xwb raws li qhov ua tsis tau raws li qhov cuam tshuam loj.

Ntxiv mus, lub luag haujlwm pathophysiological ntawm H3R hauvneuroinflamationtseem yog controversially tham. Kev tsis sib haum xeeb ntawm H3R inverse agonists hauv MS, nas tsis txaus rau H3R pom tias muaj kab mob ua ntej thiab mob hnyav dua hauv EAE [123]. Qhov kev hnyav ntawm cov tsos mob no tau nrog rau kev nce permeability ntawm BBB, ua rau muaj kev cuam tshuam loj heev ntawm infiltrate. Raws li txoj cai, cov ntaub ntawv tau txais hauv cov qauv ntawm cerebral malaria [124] thiab kev raug mob qaum qaum [125] qhia txog kev tiv thaiv ntawm H3R ntawm BBB kev ncaj ncees. Cov kev soj ntsuam no kuj tseem yuav piav qhia txog qhov nce ntawm T2 qhov txhab hauv cov neeg mob kho nrog GSK239512 [120]. Raws li cov txiaj ntsig no, kev kho cov nas nrog tus neeg sawv cev ua kom H3R ameliorated EAE cov tsos mob thiab txo CNS infiltration [126]. Yog li, txawm tias agonists ntawm H3R yog suav tias yog kev kho mob hauv MS [127].

Lwm qhov kev tawm tsam yog qhov cuam tshuam ntawm H3R kev hloov kho ntawm cov hlwb glial. Nyob rau hauv microglia, piv txwv li, H3R inhibits zus tau tej cov pro-inflammatory cytokines, chemotaxis thiab phagocytosis [128]. Hais txog kev cuam tshuam ntawm astrocytes, H3R pab txhawb rau astrocyte-induced txo ntawm pro-inflammatory cytokines thiab secretion ntawm neurotrophic yam [129]. Tsis tas li ntawd, daim ntawv thov ntawm H3R agonist txo qhov kev qhia ntawm co-stimulatory molecules ntawm dendritic cells (DCs) thiab inhibited DC-vim kev sib txawv ntawm pathogenic T helper 1 (TH 1) thiab 17 (TH 17) hlwb [126]. Yog li, H3R thaiv hauv glial hlwb thiab DCs tuaj yeem txhim kho ntau dua li txo qisneuroinflamation.

Muab qhov tsis txaus ntseeg hauv kev tsim qauv thiab tsis sib haum xeeb ua ntej kev kho mob, lub luag haujlwm ntawm GSK239512 hauv MS tseem tsis pom.

3.3 Lwm txoj hauv kev

3.3.1 ATP-sensitive K ntxiv raws-Diazoxide

3.3.1.1 Keeb kwm

Potassium channels tau cog lus lub hom phiaj ameliorating CNS autoimmunity [130, 131]. Hauv xyoo tas los no, adenosine triphosphate (ATP)-sensitive potassium (KATP) raws tau txais kev txaus siab ntau ntxiv vim lawvneuroprotectivekev ua si [132]. KATP channels nyob rau hauv ob qho tib si hauv cov ntshav (sarcKATP) thiab mitochondrial membrane (mitoKATP) [133]. Ib tug paub zoo activator ntawm KATP raws yog diazoxide, ib tug xaiv agonist ntawm mitoKATP raws thaum noj nyob rau hauv tsawg koob tshuaj [133]. Diazoxide zoo li yog tus neeg sawv cev zoo nkauj rau kev kho mob paj hlwb vim nws induces anti-inflammatory thiabneuroprotectivecov txheej txheem hauv tsiaj qauv ntawm mob stroke [134], PD [135], thiab AD [136].Neuroprotectionzoo li yuav tsum tau kho los ntawm kev saib xyuas ntawm mitochondrial homeostasis, txo cov oxidative kev nyuaj siab, tiv thaiv excitotoxicity raws li zoo raws li kev siv ntawm ib tug dej siab profile [137-139]. Ntxiv mus, diazoxide kuj tau soj ntsuam hauv EAE [140, 141]. Nyob rau ntawd, ob qho tib si prophylactic thiab kho daim ntawv thov ua rau alleviated cim ntawmneuroinflamation. Qhov kev hloov pauv no tau kho los ntawm inhibition ntawm microglial pro-inflammatory kev ua ub no, txwv kev nthuav tawm antigen los ntawm DCs, thiab txo qis kev ua haujlwm astrocytic.

3.3.1.2 Kev Kawm

Ib txoj kev tshawb fawb multicentre, ob-dig muag Phase IIa tau tshuaj xyuas qhov ua tau zoo thiab kev nyab xeeb ntawm diazoxide hauv 102 cov neeg mob nrog RRMS [142]. Cov neeg mob tau randomized hauv 1: 1: 1 piv kom tau txais cov placebo lossis diazoxide hauv koob tshuaj 0.3 lossis 4 mg / hnub. Tom qab 24 lub lis piam ntawm kev kho mob, cov neeg mob tuaj yeem koom nrog 24- lub sijhawm soj ntsuam ntxiv. Tus naj npawb ntawm T1 GEL tshiab tau tshawb xyuas raws li pSE. Cov ntsiab lus thib ob suav nrog MRI ntxiv (piv txwv li, tshiab lossis loj dua T2 qhov txhab thiab PBVC) thiab cov txheej txheem kho mob (xws li, EDSS thiab cov xwm txheej tsis muaj rov qab). Tshwj xeeb tshaj yog, cov neeg mob kho nrog diazoxide tau pom tias muaj tus nqi siab dua ntawm GELs tshiab thiab ib qho kev hloov mus rau ntau zaus tshiab lossis loj dua T2 qhov txhab. Tsis tas li ntawd, qhov sib txawv me ntsis ntawm cov kab mob muaj zog ntxiv uas cuam tshuam nrog MRI cov txheej txheem tau pom nyob rau hauv pawg 4 mg / hnub piv rau cov neeg mob kho nrog 0.3 mg / hnub diazoxide. Txawm li cas los xij, kev kho mob tseem ceeb txo qhov poob ntawm lub paj hlwb thiab pom qhov sib txawv ntawm kev txo qis ntawm T2 qhov txhab rau hauv qhov dub. Tsis muaj qhov sib txawv ntawm cov txiaj ntsig kev kho mob tsis tau pom.

3.3.1.3 lus

Raws li cov txheej txheem kev txwv, cov lus xaus uas tau los ntawm qhov kev sim no yuav tsum tau txhais nrog ceev faj. Cov txiaj ntsig tsis zoo yuav tsawg kawg yog ib feem los ntawm cov yam ntxwv tsis sib xws. Cov pab pawg kho mob tau nthuav tawm cov kab mob ntau ntxiv, qhia los ntawm ntau thiab nthuav T2 qhov txhab ntawm qhov hauv paus [142]. Ntawm qhov tod tes, pawg placebo tau pom ntau dua qhov ntim ntawm qhov dub. Yog li, cov neeg mob hauv pawg placebo tej zaum yuav tau nyob rau theem siab dua ntawm tus kab mob, cuam tshuam nrog cov tseem ceebneurodegenerativedua lineuroinflammatoryyam ntxwv. Txawm li cas los xij, qhov no yuav tsis piav qhia txog tus nqi siab dua ntawm cov kab mob tshiab thiab txo lub hlwb atrophy pom hauv pawg kho mob. Hais txog lub hlwb atrophy, lwm cov lus piav qhia yuav suav nrog kev hloov pauv dej thiab cov nyhuv vasodilating ncaj qha ntawm diazoxide [142]. Tsis tas li ntawd, diazoxide tejzaum nws muaj lub luag haujlwm tseem ceeb hauvneurodegenerationtshajneuroinflamation, txiav txim siab txog nws qhov kev cuam tshuam hauv cov qauv ntawm AD thiab PD nrog rau ntau yam tsis xws luag ntawm neuronal preservation [135, 136].

Cov kws sau ntawv ntawm qhov kev sim no kuj tau xav txog qhov kev hloov pauv ntawm BBB kev ncaj ncees los ntawm diazoxide raws li lub tswv yim ntawm kev ua. Strikingly, cov txiaj ntsig zoo ntawm diazoxide ntsig txog BBB tsis tau pom ua ntej kho mob. Ntxiv mus, diazoxide- kev kho mob tsis cuam tshuam rau lymphocytic CNS infiltration hauv EAE [140]. Tsis tas li ntawd, thaum muaj kev cuam tshuam ntawm diazoxide ntawm succinate dehydrogenase tau tshwm sim [143], cov kev tshawb fawb ua ntej qhia txog kev tiv thaiv ntawm qhov kawg ntawm BBB muaj nuj nqi [144]. Qhov tseeb, tshwj xeeb tshaj yog xav txog ntau zaus ntawm GELs hauv pab pawg kho mob, qhov txiaj ntsig zoo ntawm diazoxide ntawm BBB kev ncaj ncees yog qhov tsis txaus ntseeg.

Tsis tas li ntawd, cov ntaub ntawv los ntawm cov kev tshawb fawb tsiaj qhia tau hais tias cov teebmeem diazo-ide-mediated zoo nyob ntawm qhov ntau npaum li cas. Hauv ntau qhov kev sim, qhov txo qis ntawm diazoxide ua rau cov txiaj ntsig zoo dua, uas yog vim muaj kev xaiv ntau dua rau mitoKATP channels [137, 141]. Qhov sib txawv me ntsis ntawm cov kab mob MRI muaj zog tau pom nyob rau hauv cov neeg mob kho nrog 4 mg / hnub piv rau cov uas tau txais 0.3 mg / hnub [142] ua rau muaj kev nce ntxiv los xav txog cov tshuaj noj uas tau xaiv.

Tsis tas li ntawd, diazoxide tau pom los txhawb OPC kev loj hlob thiab kev sib txawv ntawm oligodendrocyte, ua rau txhim kho myelination hauv vivo [145, 146]. Hmoov tsis zoo, remyelination tsis raug ntsuas hauv qhov kev sim tshuaj xyuas.

Raws li tau hais ua ntej, lwm hom kab hluav taws xob xws li hluav taws xob-gated potassium (VK) raws li tau txais kev txaus siab raws li cov neeg tuaj yeem sib kho.neuroinflamationthiabneurodegeneration[147]. Ib tus paub zoo blocker ntawm VK channels, 4-aminopyridine (4-AP), twb tau pom zoo los kho cov kev tsis taus ntawm lub tsheb thauj neeg mob hauv MS [148]. Tshaj li kev kho mob cov tsos mob, cov ntaub ntawv tsis ntev los no qhia tias 4-AP kuj tseem tuaj yeem tiv thaiv kev poob neuroaxonal. Piv txwv li, 4-AP kev tswj hwm zoo li txo qis cov tsos mob ntawm tus mob EAE thiab retinalneurodegenerationThaum lub sij hawm sim AON [149]. Hauv kev sim rov qab, suav nrog 103 tus neeg mob MS, tib cov kws sau ntawv tau tshaj tawm txog kev ua kom zoo ntawm macular RNFL poob tom qab 2 xyoos ntawm 4-AP tau txais txiaj ntsig yam tsis muaj txiaj ntsig tseem ceeb ntawm peripapillary RNFL thickness lossis tag nrho retinal preservation [149]. Kev sib cav txog qhov muaj txiaj ntsig zoo ntawm 4-AP ntawm kev raug mob neuroaxonal, txawm li cas los xij, Göbel et al thiab Moriguchi et al tsis tau pom muaj txiaj ntsig ntawm 4-AP kev kho mob tsis sib xws ntawm cov mob EAE [150, 151]. Tsis tas li ntawd, Ruck et al thiab lwm tus tsis tuaj yeem pom qhov kev txhim kho tseem ceeb hauv MS Functional Composite (MSFC) [152] hauv 4-AP-kho MS cov neeg mob, nug ntxiv txog kev txhim kho kev xiam oob qhab uas tshwm sim los ntawm 4- PIB [153–155]. Cov txiaj ntsig tsis sib haum xeeb no thiab kev ua haujlwm tsis meej ntawm diazoxide ua rau pom qhov tseem ceeb rau kev tshawb fawb tsis tu ncua los ua kom zoo dua ntawm kev kho lub peev xwm ntawm cov tshuaj potassium channel modulators hauv MS.

Cistanche tubilosa muaj cov nyhuv neuroprotective zoo heev

3.3.2.1 Keeb kwm

Minocycline yog ib hom tshuaj tua kab mob thib ob ntawm chav kawm tetracycline. Nws thawj zaug nce kev txaus siab raws li ib tugneuroprotectiveTus neeg sawv cev hauv xyoo 1998 thaum nws tau pom tias yuav ua rau muaj txiaj ntsig zoo hauv ischemic hlwb raug mob [156]. Txij thaum ntawd los, minocycline tau sim ntau yamneurodegenerativekab mob [157]. Hauv EAE, kev kho mob minocycline tau ua rau muaj kev kho mob thiab kev txhim kho histological thaum siv ob leeg ua ib tus neeg sawv cev [158] lossis ua ke nrog kev pom zoo DMTs xws li interferon- [159] lossis GA [160]. Cov kev txhim kho no yog kho los ntawm ntau yam kev ua. Ua ntej, minocycline paub tias yog lub zog inhibitor ntawm microglial [161] thiab astrocytic activation [162]. Qhov thib ob, nws txo cov haujlwm ntawm MMPs [163]. Txawm hais tias muaj lwm yam teebmeem, MMPs degrade extracellular matrix proteins nyob ib ncig ntawm cov hlab ntsha [158, 163]. Yog li ntawd, kev ua kom MMPs pab txhawb BBB kev puas tsuaj thiab inflammatory CNS infiltration [158]. Qhov thib peb, minocycline tau pom tias ua rau muaj kev hloov pauv hauv lub cev tiv thaiv kab mob los ntawm TH 1 mus rau TH2 hlwb [162]. Sib nrug los ntawm cov teebmeem hais, minocycline kuj muaj peev xwm txo qis apoptosis [162], glutamate excitotoxicity [164], thiab oxidative stress [165].

Kev txhawb nqa ntxiv rau aneuroprotectivethiab lub luag haujlwm immunomodulatory ntawm minocycline muab los ntawm kev tshawb fawb soj ntsuam. Cov kev sim no qhia txog kev txo qis ntawm kev kho mob cais tawm rau hauv MS thiab txo tus lej ntawm GELs hauv cov neeg mob RRMS [166-168].

3.3.2.2 Kev Kawm

Lub luag haujlwm ntawm minocycline hauv RRMS tau sim ntxiv hauv ob qhov muag tsis pom kev, randomized Phase II sim (RECYCLING) [169]. Tom qab lub sijhawm khiav ntawm peb lub hlis, 149 thiab 155 tus neeg mob tau txais minocycline lossis placebo, raws li, ob qho tib si ua ke nrog interferon- 1a rau 96 lub lis piam. Lub pSE ntsuas lub sij hawm rau thawj qhov tsim nyog rov qab los, thaum cov ntsiab lus thib ob kawg suav nrog ARR, tus naj npawb ntawm cov kab mob tshiab lossis loj dua T2 nrog rau kev hloov pauv hauv lub hlwb. Txawm li cas los xij, qhov kev sim tsis tau ntsib ib qho ntawm cov ntsiab lus kawg no. Tsuas yog ib qho piv txwv ntawm qhov txo qis ARR hauv pawg minocycline tau pom, thaum cov txiaj ntsig ntawm kev xiam oob qhab thiab lub hlwb hloov pauv tau nyiam cov placebo. Qhov tseem ceeb, txoj kev tshawb fawb tau raug tshem tawm ntxov vim muaj kev cuam tshuam ntawm minocycline ntau lawm. Txawm li cas los xij, tsuas yog ob tus neeg mob tau cuam tshuam los ntawm kev kawm tiav.

3.3.2.3 lus

Qhov zoo tshaj plaws nyob rau hauv cov txheej txheem ntawm RECYCLING txoj kev tshawb no yog qhov tsis tau npaj txhij txog tus nqi rov qab. Tsuas yog 23 feem pua ​​​​ntawm tag nrho cov neeg mob tau ntsib kev rov qab los hauv 96 lub lis piam ntawm kev kho mob [169]. Yog li ntawd, kev ntsuam xyuas ntawm pSE, uas yog lub sij hawm rau thawj qhov tsim nyog rov qab los, yog hampered.

Txawm hais tias qhov kev txwv no, ib tus tuaj yeem tsis ntseeg txog kev txhim kho mus sij hawm ntev los ntawm minocycline. Kev tawm tsam ntawm astrocytes thiab microglia, nrog rau kev txo qis MMP kev ua haujlwm, tau txais txiaj ntsig zoo thaum lub sijhawm mob hnyav. Txawm li cas los xij, cov hlwb thiab cov proteins no muaj lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev daws teeb meem ntawm qhov mob thiab kho cov ntaub so ntswg [6]. Kev tshem tawm ntawm myelin, piv txwv li, yog qhov yuav tsum tau ua ua ntej rau remyelination [170]. Tsis tas li ntawd, microglia thiab astrocytes muab cov khoom tseem ceeb thiab tsim kom muaj ib puag ncig zoo rau microglia uas yuav tsum tau ua rau remyelination [171, 172]. Ib yam yog muaj tseeb rau MMPs. MMP9, piv txwv li, pab txhawb kev rov qab los ntawm kev tshem tawm cov proteoglycan neural / glial antigen 2 [173]. Yog li, tsis xaiv inhibition ntawm microglia, astrocytes, thiab MMPs yuav tawm tsamneuroregeneration. Kev kho cov ntaub so ntswg tsis zoo thiab remyelination kuj tseem tuaj yeem piav qhia qee qhov kev hloov pauv mus rau qhov kev tsis taus nce ntxiv tom qab kev kho minocycline hauv RECY- CLINE txoj kev tshawb fawb [169].

Thaum kawg, interferon- tej zaum yuav tsis yog cov tshuaj zoo tshaj plaws rau kev kho minocycline. Ib yam li minocycline, cov txiaj ntsig zoo ntawm interferon- nyob ntawm qhov tsawg kawg yog ib feem ntawm kev txo qis MMP kev ua haujlwm [37] thiab hloov pauv ntawm T cell sib txawv ntawm TH2 teb [174]. Kev sib xyaw nrogkev kho mobinducing lwm cov txheej txheem dua li minocycline tej zaum yuav tsim nyog los hais txog ntau lub hom phiaj.