Oncolytic Immunovirotherapy Rau Cov Qib Siab Gliomas: Ib Novel Thiab Ib Txoj Kev Kho Mob Hloov Kho

Glioblastoma yog ib hom qog nqaij hlav uas nyuaj tshaj plaws los tswj, muaj kev mob hnyav thiab kev tuag nrog cov kev kho mob muaj (kev phais, xov tooj cua, thiab tshuaj khomob). Immunotherapeutic agents xws li Oncolytic Viruses (OVs), Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs), Chimeric Antigen Receptor (CAR) T cells, thiab Natural Killer (NK) cell therapies yog tam sim no tau siv dav hauv kev sim tshuaj hauv kev tswj hwm glioblastoma.

Glioblastoma yog ib hom mob hlwb uas feem ntau ua rau cov neeg mob lub neej tsis yooj yim, tshwj xeeb tshaj yog thaum nws tawm tsam, ua rau muaj cov tsos mob ntawm lub paj hlwb. Yog li ntawd, rau kev kho mob ntawm glioblastoma, peb yuav tsum xav txog ntau yam, ib qho ntawm kev tiv thaiv kab mob.

Kev tiv thaiv kab mob yog hais txog lub cev tiv thaiv txheej txheem, uas tuaj yeem tiv thaiv kev cuam tshuam ntawm cov kab mob xws li kab mob, kab mob, thiab qog. Rau cov neeg mob glioblastoma, yog tias lub cev tiv thaiv tsis muaj zog, nws yuav cuam tshuam rau kev kho mob thiab rov ua kom nrawm. Yog li ntawd, peb yuav tsum txhim kho kev tiv thaiv ntawm cov neeg mob hauv ntau txoj hauv kev kom lawv thiaj li kov yeej tus kab mob zoo dua.

Ua ntej tshaj plaws, kev noj zaub mov kom tsim nyog thiab kev noj zaub mov kom zoo yog qhov tseem ceeb heev rau kev txhim kho kev tiv thaiv. Cov neeg mob yuav tsum xaiv cov khoom noj uas muaj protein ntau dua, xws li ntses, nqaij, khoom noj siv mis, thiab lwm yam, thiab noj txiv hmab txiv ntoo thiab zaub kom ntau txaus kom muaj cov vitamins thiab minerals hauv lub cev.

Qhov thib ob, kev so kom txaus thiab kev ua kom lub cev zoo tuaj yeem pab txhawb kev tiv thaiv. Cov neeg mob tuaj yeem koom nrog qee qhov kev tawm dag zog, xws li taug kev, yoga, Tai Chi, thiab lwm yam, txhawm rau txo lub cev qaug zog thiab txhim kho lawv txoj kev tiv thaiv.

Thaum kawg, lub siab zoo siab kuj ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev txhim kho kev tiv thaiv. Cov neeg mob yuav tsum sim txo kev ntxhov siab thiab ntxhov siab, tswj kev zoo siab, thiab so kom txaus, kom txo tau lub cev kev ntxhov siab thiab txhim kho kev tiv thaiv.

Nyob rau hauv luv luv, glioblastoma yog ib tug kab mob ubiquitous, thiab cov neeg mob yuav tsum tau txhim kho lawv kev tiv thaiv nyob rau hauv ntau txoj kev los mus tua tus kab mob no zoo dua. Peb yuav tsum ua qhov zoo thiab muab kev pab thiab kev txhawb nqa rau cov neeg mob los ntawm txhua yam kom lawv tuaj yeem ci nrog lub teeb ntawm lub neej. Nws tuaj yeem pom tias peb yuav tsum txhim kho peb txoj kev tiv thaiv. Cistanche tuaj yeem txhim kho kev tiv thaiv zoo, vim tias cov nqaij muaj ntau yam antioxidants, xws li vitamin C, carotenoids, thiab lwm yam. Cov khoom xyaw no tuaj yeem tshem tawm cov dawb radicals thiab txo oxidative kev nyuaj siab, txhim kho kev tiv thaiv ntawm lub cev.

Nyem cistanche deserticola ntxiv

Oncolytic virotherapy yog ib daim ntawv tshiab ntawm kev kho mob qog noj ntshav, ntiav cov neeg ua haujlwm rau lub hom phiaj thiab rhuav tshem glioma hlwb. Ntau tus kab mob oncolytic tau pom tias muaj peev xwm kis tau thiab lyse glioma hlwb los ntawm inducing apoptosis los yog ua rau lub cev tiv thaiv qog. Hauv qhov kev tshuaj xyuas me me no, peb tham txog lub luag haujlwm ntawm OV kev kho mob (OVT) hauv malignant gliomas, tsom mus rau kev sim thiab ua tiav cov kev kuaj mob thiab cov kev cov nyom thiab cov kev xav uas tshwm sim hauv cov ntu tom ntej.

KEYWORDS:

Immunovirotherapy, oncolytic virus, qib siab, gliomas, tiv thaiv qog nqaij hlav.

Taw qhia

Glioblastoma (GBM) yog cov neeg laus feem ntau cov kab mob hauv lub hlwb uas muaj tus cwj pwm nruj, kev loj hlob ntawm txhua tus neeg, thiab cov txiaj ntsig tuag rau cov neeg mob feem ntau txawm tias muaj cov tswv yim kho mob hnyav suav nrog kev phais, xov tooj cua, thiab tshuaj kho mob (1).

Nyob rau hauv xyoo tas los no, sophisticated, tus kheej, thiab lub hom phiaj immunotherapeutic mus kom ze tau tshwm sim li tshiab kho nyob rau hauv lub armamentarium tiv thaiv glioblastoma. Qhov no tau tshwm sim los ntawm kev maj mam yaig ntawm qhov kev xav ntawm canonical ntawm lub hlwb ua lub cev tsis muaj zog (2). Kev siv tshuaj tiv thaiv kab mob tau siv dav suav nrog cov tshuaj tiv thaiv kab mob monoclonal, cov tshuaj tiv thaiv thaiv kab mob, tshuaj tiv thaiv kab mob qog noj ntshav, hloov pauv ntawm tes, tshuaj tiv thaiv dendritic cell, thiab CAR-T hlwb. Txawm li cas los xij, gliomas feem ntau pom cov cim tiv thaiv kab mob khaub thuas nrog cov kab mob tiv thaiv kab mob tsawg uas xav tau rau kev tiv thaiv kab mob ntawm cov qog (3). Yog li ntawd, cov ntaub ntawv txhawb nqa thawj zaug tsis tau txhais ua cov txiaj ntsig kev muaj sia nyob hauv kev sim siab (4) thiab ua rau muaj kev cia siab rau thawj zaug. Cov kev poob qis no ua rau muaj kev txhim kho ntawm cov tshiab immunotherapeutic txoj hauv kev tawm tsam txoj cai sib npaug ntawm kev ua tau zoo thiab toxicity. Oncolytic Virotherapy (OVT) yog ib txoj hauv kev zoo siab tshiab ntawm lub qab ntug hauv kev kho tus kheej glioma.

Cov kab mob oncolytic

Cov kab mob Oncolytic yog cov kab mob loj hlob hauv cov kab mob uas muaj peev xwm los tsom thiab tshem tawm cov qog hlwb thaum ua cov txheej txheem kev loj hlob. Tus kab mob uas muaj peev xwm ua tau zoo dua qub tau ua tiav los ntawm kev siv qhov sib txuam ntawm cov tswv yim niaj hnub suav nrog molecular, cellular, thiab cloning engineering nrog kev nkag siab ntau dua ntawm cov tshuaj pleev ib ce ntawm cov kab mob (5).

Nrog kev txhim kho txuas ntxiv hauv kev ua tau zoo thiab kev nyab xeeb, cov kab mob yuav raug siv los kho mob qog noj ntshav. Cov kab mob tshwj xeeb no tau tsim los ua cov kab mob uas tsis yog kab mob thiab tuaj yeem nkag mus rau lub tsev ib puag ncig los ntawm receptors thiab tshwj xeeb yog tsom rau cov qog nqaij hlav cancer. Tom qab nkag mus, cov tshuaj tiv thaiv kab mob tiv thaiv kab mob thiab cov qog lysis tau qhib (Daim duab 1). Cov kab mob no tuaj yeem xa tawm cov cim ceeb toom ua rau lub cev tiv thaiv kab mob los tua cov tshuaj tiv thaiv kab mob. Lub ex-vivo xwm ntawm immunomodulation, ua ke nrog rau qhov muaj cov vectors tsim nyog nrog neurotropism ua gliomas ib qho kev xaiv zoo rau OVT. Tsis tas li ntawd, OVT muaj qhov zoo ntxiv rau cov kev kho mob glioma tam sim no suav nrog lub peev xwm rau kev cuam tshuam ncaj qha ntawm neural cell invasion, apoptosis-independent cell lysis, activation, thiab recruitment of immune cells to the brain. Cov ntu tom ntej no yuav tham luv luv txog ntau yam ntawm OVT thiab cov kev xav tam sim no thiab yav tom ntej hauv qhov no.

Cov kab mob Oncolytic rau kev kho mob anti-glioma

Cov kab mob sib kis uas muaj peev xwm tam sim no tau ua haujlwm hauv kev kho los tiv thaiv glioma. Cov kab mob uas muaj peev xwm ua tau zoo siv lawv cov txiaj ntsig kho mob los ntawm kev ua ncaj qha los ntawm lysis ntawm cov qog hlwb lossis los ntawm kev ua tsis ncaj los ntawm kev hloov pauv ntawm glioma ntsig txog apoptotic txoj hauv kev (6). Tsis tas li ntawd, cov kab mob uas muaj peev xwm ua tau zoo yog tsim los ntawm cov noob caj noob ces kom rov ua kom zoo dua qub thiab nthuav dav tsuas yog nyob rau hauv cov qog cell uas tsis muaj cov kab mob zoo li qub (Daim duab 1A). Tsis tas li ntawd, cov ntawv luam tawm-tshaj OVs muaj kev hloov pauv tau zoo (7).

Cov yam ntxwv tseem ceeb ntawm tus kab mob oncolytic ua rau lawv ua tus neeg sib tw txaus nyiam rau kev tiv thaiv glioma immunotherapy

Cov kab mob Oncolytic (OVs) muaj qee yam hauv nruab nrog cev ua rau lawv cov kev xaiv zoo nkauj li de-novo immunotherapy hauv GBM. Cov yam ntxwv no muaj xws li:

1. Cov xwm txheej tsis muaj kab mob nrog rau qhov kev nyab xeeb zoo raws li kev hloov pauv caj ces vector.

2. Kab mob qog nqaij hlav dav dav.

3. Cov neeg mob siab ntev nrog lub peev xwm siab rau intratumoral replication.

4. Kev siv dav thoob plaws ntau hom qog.

5. Synergistic thiab cumulative cuam tshuam nrog cov pa thiab lwm yam immunotherapeutic mus kom ze.

5. Kev hloov kho yooj yim rau kev kho kom zoo dua qub.

6. Kev hloov pauv zoo ntawm Tumor Microenvironment (TME).

7. Tib lub hom phiaj ntawm ntau lub qog foci ua ob qho tib si hauv zos thiab kev kho mob.

Synthesis thiab augmentation ntawm OVs

Cov kab mob tshwm sim ib txwm muaj DNA lossis RNA ua cov khoom siv caj ces nrog ib lossis ob kab. Qhov loj ntawm cov khoom siv genomic li ntawm 2 txog 300 kbps muaj qhov zoo lossis qhov tsis zoo. Qhov no ua rau nws tuav lossis sib koom ua ke ntawm cov transgenes los ntawm lwm hom kab mob xws li kab mob, tib neeg lossis murine, thiab lwm yam. Cov transgene feem ntau txawv ntawm qhov loj ntawm 100 lub hauv paus khub mus rau ob peb kilobase khub kom muab cov khoom txaus siab ntxiv los txhim kho lawv cov kev siv tau hauv thaj chaw ntawm oncology.

Feem ntau, cov kab mob oncolytic yog genetic engineered, hloov kho, thiab reprogrammed los txhim kho cov qog nqaij hlav tshwj xeeb tropism thiab txhim khu kev tiv thaiv kab mob thiab kev tiv thaiv qog nqaij hlav nrog lub hom phiaj ntawm lub hom phiaj ntawm cov kab mob thiab cov qog tsis muaj kab mob uas tsis ua rau muaj kev puas tsuaj rau cov neeg nyob ib puag ncig ntawm tes (8 ).

Anti-cancer mechanism ntawm OVs

Cov txheej txheem anticancer ntawm OV suav nrog ob qho tib si ncaj qha oncolysis & indirect oncolysis (Figures 1B, C). Los ntawm cov kab mob oncolysis ncaj qha, cov kab mob Oncolytic xaiv rov ua dua hauv cov qog nqaij hlav qog noj ntshav thiab ua rau mob thiab txawm tias tuag ntawm cov qog nqaij hlav cancer, ntxiv rau kev tiv thaiv lub cev tiv thaiv kab mob vim yog mob qog noj ntshav nrog antigen (9) (10). Cov txheej txheem tiv thaiv tsis ncaj ncees tuaj yeem raug cuam tshuam los ntawm kev cuam tshuam los ntawm kev ua rau cov hlab ntsha puas tsuaj lossis los ntawm kev tiv thaiv kab mob hauv cov qog (Daim duab 2) (11).

Kev txiav txim ncaj qha los ntawm glioma cell lysis

Ib puag ncig tsim nyog lossis cov xwm txheej tshwj xeeb yog xav tau rau tus kab mob rov ua dua tshiab hauv cov hlwb neoplastic. Thaum cov kab mob sib xyaw ua ke hauv glioma cell, lawv tshaib plab cov qog cell ntawm lawv cov as-ham los ntawm kev ntes cov qog cell protein Hoobkas. Tom qab ntawd, cov txheej txheem physiological ntawm cov qog cell raug rhuav tshem. Cov kab mob neoplastic uas muaj kab mob yog cov yam ntxwv tsis zoo ntawm hom I IFN cov cim qhia thiab cov qib protein kinases R (PKR). Nyob rau hauv cov xwm txheej no, tus kab mob replicates zoo tshaj plaws hauv cov qog hlwb. Thaum lub sij hawm qog cell lysis, ntau yam molecules xws li soluble qog antigens thiab txaus ntshai-koom nrog molecular yam raug tso tawm. Cov yam tseem ceeb no ntxiv txhim kho qog nqaij hlav tiv thaiv kab mob los ntawm kev tiv thaiv kab mob (12).

Indirect action: Modulating OVsmediated host immune responses

Cov kab mob Oncolytic muaj peev xwm rov tsim kho cov qog nqaij hlav tsis muaj zog lossis mob khaub thuas rau hauv cov qog kub yog li ua kom muaj kev nkag siab zoo ntawm cov tswv yim kho mob (13). Qhov no tuaj yeem ua tiav los ntawm kev ua kom lub voj voog lytic ntawm tus kab mob oncolytic uas cuam tshuam nrog, kev tawg ntawm cov kab mob extracellular matrix, cuam tshuam ntawm cov qog microenvironment, thiab tso tawm ntawm cov qog-associated antigens (TAAs), tom qab ntawd los ntawm kev ua kom lub cev tsis muaj zog thiab yoog raws. kev tiv thaiv kab mob (Daim duab 2). Kev ua kom muaj cov kab mob sib txuas nrog cov qauv molecular sensors thiab tus xov tooj hu ua receptors evoke lub cev tiv thaiv kab mob hauv lub cev nrog rau cov kab mob ntuj tsim (NK), granulocytes, neutrophils, thiab antigen-presenting cells (APCs), ua cov lus teb thawj zaug. Lub cev tiv thaiv kab mob hloov tau kuj tau tshwm sim los ntawm cov hlwb dendritic primed nrog TAAs. Tsis tas li ntawd, infiltration ntawm T hlwb hauv cov qog kuj tau yooj yim los ntawm kev tso tawm cov qog tshwj xeeb antigens (14, 15). Cov necrosis tshwm sim los ntawm OVs kuj tuaj yeem ua rau kev tso tawm ntawm kev puas tsuaj nrog cov qauv molecular (DAMPs), uas txhawb cov hlwb dendritic thiab tau txais kev tiv thaiv kab mob (16).

Cov kab mob oncolytic tswj hwm cov kab mob qog noj ntshav microenvironment, ua rau kev puas tsuaj ntawm cov qog hlwb, pab hauv cov qog ua haujlwm nrog cov tshuaj tiv thaiv kab mob rau cov hlwb dendritic, thiab kev lag luam thiab kev ciaj sia ntawm effector T hlwb ntawm cov qog nqaij hlav, yog li ua rau de-novo los tiv thaiv qog nqaij hlav. T hlwb thiab rov ua kom lub cev tsis muaj zog thiab hloov kho lub cev (17). OV siv ntau lub tswv yim los rhuav tshem lub cev tiv thaiv ib puag ncig los ntawm kev sib ntaus sib tua nrog cov tshuaj tiv thaiv kab mob xws li cov noob encoding inhibitors ntawm lub cev tiv thaiv kab mob, qog antigens, thiab lub hom phiaj rau chimeric antigen receptor T hlwb, txhawm rau txhim kho tag nrho cov kab mob tiv thaiv kab mob, tshwj xeeb tshaj yog rau immunologically " txias" qog. OVs tuaj yeem tsim kho los nthuav qhia cov molecules modulatory uas tsom cov qauv ntawm cov qog microenvironment los rhuav tshem cov qog hlwb thiab cuam tshuam kev txhawb nqa rau kev loj hlob ntawm cov qog.

Augmentation los ntawm transgene qhia

1. Kev nthuav qhia ntawm immunomodulatory transgenes xws li IL-2, txhim kho cov nyhuv antitumor thiab ciaj sia taus (18). Tsis tas li ntawd, IL-12 kuj muaj cov haujlwm tiv thaiv qog noj ntshav thiab inhibits qog angiogenesis. Oncolytic virus-encoding cytokines yog tsim los rau lawv cov khoom tsim hauv zos, txawm li cas los xij, cov kab mob no qhia cytokines tsis zoo li kev kho mob monotherapy. Tsis tas li ntawd, hauv cov qauv nas, kev sib xyaw ua ke ntawm OHSV G47D qhia murine IL-12 (G47D-mIL12) nrog rau cov tshuaj tiv thaiv rau lub cev tiv thaiv kab mob (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), pom cov txiaj ntsig muaj sia nyob hauv nas. Txawm li cas los xij, kev sib xyaw ua ke triple ntawm G47D-mIL12 anti-CTLA-4, thiab anti-PD-1 kho cov nas feem ntau hauv ob lub qauv glioma. Yog li, ib txoj hauv kev sib xyaw ua ke, siv OVs encoding cytokines thiab immunotherapy nrog rau cov tshuaj tiv thaiv kab mob tiv thaiv kab mob yuav tsum tau txhim kho kev tiv thaiv qog noj ntshav (19-21).

2. Kev nthuav qhia ntawm cytolytic, thiab immunomodulatory transgenesIL-15 kev taw qhia yog ua los kho cov qog cell lysis, ntxiv cov qog loj zuj zus thiab inducing innate thiab adaptive effector tiv thaiv kab mob (22).

3. Kev nthuav qhia cov tshuaj tiv thaiv kab mob OX40 thiab granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) yog siv los ua kom lub cev tiv thaiv kab mob tiv thaiv qog (23–25).

Indirect action: Targeting cov qog vasculature hauv glioblastomas

OVs kuj tuaj yeem rhuav tshem cov hlab ntsha, txo lossis cuam tshuam cov qog ntshav, ua rau qog hypoxia thiab tsis muaj cov as-ham (26, 27). Kev sib cuam tshuam ncaj qha ntawm OV nrog cov hlab ntsha hauv cov hlab ntsha feem ntau neo vasculature ua rau cov cell tuag loj. Qhov tshwm sim tua nyob rau hauv cov qog yog tus cwj pwm los ntawm cov qog vasculature irreparable los ntawm kev pib ntawm fibrin txuam thiab microthrombi nyob rau hauv cov hlab ntsha tshwm sim los ntawm neutrophils. Qhov loj ntawm cell tuag tshwm sim los ntawm kev tsim cov hlab ntsha yog txwv rau cov qog nqaij hlav. Ib txoj kev tshawb nrhiav pom lub luag haujlwm ntawm kev tsim cov hlab ntsha hauv cov hlab ntsha hauv kev pib ua kom muaj zog tiv thaiv kab mob los ntawm apoptosis ntawm cov qog hlwb thiab nrog txo qis ntawm cov cell proliferation (28).

OVs incite chemokines uas yog induced los ntawm interferon uas nyob rau hauv lem qhib endothelial hlwb thiab tso cai rau lub cev tiv thaiv kab mob nkag mus rau hauv cov ntshav-hlwb barrier (29). Kev sib koom ua ke ntawm ntau txoj hauv kev los tiv thaiv qog nqaij hlav qhia tias OVs tuaj yeem koom nrog kev ua haujlwm tiv thaiv glioma thiab tsim ib feem ntawm cov tswv yim sib xyaw ua ke los tiv thaiv glioma.

Cov kab mob Oncolytic kho kho cov kev sim tshuaj rau kev kho mob gliomas qib siab

Cov kab mob Oncolytic tau ua haujlwm los kho cov qog nqaij hlav, feem ntau yog glioblastoma nrog cov txiaj ntsig pib txhawb nqa. Cov chav kawm loj ntawm cov kab mob ua haujlwm rau kev kho GBM suav nrog adenovirus, herpes simplex virus (HSV), thiab poliovirus. Ntau qhov kev sim ua tiav thiab tsis tu ncua ntawm kev kho tus kab mob oncolytic tau hais rau adenovirus, HSV, thiab Poliovirus (Table 1). OV tau siv ob qho tib si raws li kev kho mob monotherapy thiab tseem siv los ua kev sib xyaw ua ke nrog lwm cov kev kho mob, txhawm rau txhim kho kev ua tau zoo thiab kev ua haujlwm tiv thaiv qog. Ntawm no, peb tham luv luv txog qee qhov nthuav dav, qhov chaw kho mob, thiab cov txiaj ntsig ntawm qee qhov OVs rau glioblastomas (Table 2).

Thawj qhov kev txhawb nqa tau tshwm sim ntawm oncolytic virotherapy

DNX-2401

US Food and Drug Administration tau nthuav tawm kev txhim kho ntawm tus kab mob adenovirus hu ua DNX-2401 (D-24-RGD, los yog tasadenoturev) rau cov neeg mob uas muaj mob glioma vim qhov tsis txaus ntawm cov kev xaiv kho tau zoo hauv kev rov qab los lossis nce ntxiv kab mob. Tus kab mob no muaj kev tshem tawm ntawm 24 lub hauv paus khub hauv cov noob tseem ceeb E1A thiab kev ntxig ntawm Arg-Gly-Asp (RGD) motif nyob rau hauv cov kab mob kab mob capsid protein, yog li txhim kho qhov tshwj xeeb ntawm qog cell targeting thiab nrog kev txhim kho affinity rau aV integrin. DNX-2401 tau qhia txog tus kab mob sib kis ntawm cov qog cell necrosis (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95 feem pua ​​​​txo cov qog loj nrog kev muaj sia nyob ntev tom qab kho nrog DNX2401 (49). Kev txhawb nqa cov txiaj ntsig thaum ntxov tau txais ua ke nrog ICIs zoo li (50). Kev txhawb nqa cov txiaj ntsig kuj tau txais los ntawm kev sib xyaw nrog Radiotherapy (RT) hauv cov menyuam yaus Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) nrog kev muaj sia nyob nruab nrab ntawm 17.8 lub hlis txawm tias muaj lub nra hnyav hnyav uas yuav xav tau kev txo qis.

Cov xwm txheej tsis zoo tshaj plaws uas tau pom muaj suav nrog kev puas siab puas ntsws, mob taub hau, thiab ntuav hauv 9 tus neeg mob txhua tus, qaug zog hauv 8 tus neeg mob, thiab kub taub hau hauv 6 tus neeg mob. Feem ntau ntawm cov xwm txheej tau pom yog Qib -1 qhov hnyav (14/19 txheej xwm), 4/19 cov xwm txheej yog Qib-2 qhov hnyav thaum qib-3 cov xwm txheej tsis zoo tau pom hauv 1 tus neeg mob nkaus xwb . Tsis muaj qib -4 thiab 5 cov xwm txheej tsis zoo nyob hauv txoj kev kawm (51). Ntau qhov kev sim tshuaj tsis tu ncua tab tom tshawb nrhiav nws cov txiaj ntsig hauv kev kho mob sib xyaw ua ke, thiab cov kws tshawb fawb tau qhia ntau qhov kev cia siab rau qhov no.

PVSRIPO

Cov kws tshawb fawb ntawm Duke University tau tshawb xyuas tus nqi kho mob ntawm PVSRIPO, ib qho tshuaj tiv thaiv kab mob poliovirus hom 1 (Sabin). PVSRIPO raug xa mus rau 61 tus neeg mob ntawm cov neeg mob rov muaj dua qib IV malignant glioma thiab ib koob tshuaj zoo ntawm 5.0 x 107 TCID50 tau txiav txim siab los ntawm theem II sim. Qib -4 intracranial hemorrhage tau pom tias yog qhov kev txwv tsis pub muaj qhov tshwm sim ntawm qhov koob tshuaj (1010 TCID50). Txhawm rau kom tau txais qhov zoo tshaj plaws koob tshuaj nyob rau theem II, koob tshuaj tau de-escalated kom txo tau qhov mob hauv cheeb tsam ntawm cov qog. Qib 3 lossis siab dua PVSRIPO cuam tshuam txog qhov tshwm sim tsis zoo tau ntsib los ntawm 19 feem pua ​​​​ntawm cov neeg mob thaum lub sijhawm siv tshuaj ntxiv. Ntawm kev soj ntsuam ntawm 24 lub hlis, cov neeg mob uas tau txais PVSRIPO tau ua tiav tag nrho cov ciaj sia taus (OS) ntawm 21 feem pua ​​(95 feem pua ​​​​CI-11-33), uas txuas ntxiv mus txog 36 lub hlis. Thaum PVSRIPO tau infused intratumorally, tsis tau muaj lus ceeb toom ntawm tus kab mob los yog kev hloov pauv neuropathogenic (52).

G207

G207, genetic engineered Herpes Simplex Virus (HSV) type 1 nyob rau hauv ua ke nrog cov koob tshuaj tsawg ntawm RT pom tau hais tias txhawb cov lus teb, nce lub cev tiv thaiv kab mob hauv lub cev, thiab muaj txiaj ntsig zoo toxicity nyob rau hauv rov tshwm sim lossis nce qib Pediatric High-Grade Glioma (PHGG). Ib theem kuv sim ntawm G207 tau nrhiav kaum ob tus neeg mob hauv cov menyuam yaus thiab cov tub ntxhais hluas hnub nyoog (7 txog 18 xyoo) nrog cov qog nqaij hlav biopsy-proven recurrent thiab progressive supratentorial hlwb hlav. Lub sijhawm no -Kuv txoj kev kawm muaj plaub koob tshuaj. G207 (107 lossis 108 plaque-forming units) tau tswj hwm intracranial los ntawm kev tswj cov dej cawv rau 6 teev ntev. Hauv 24 teev ntawm G207 kev tswj hwm, pawg 3 thiab 4 tau txais xov tooj cua (5 Gy) rau tag nrho cov qog nqaij hlav. Cov txiaj ntsig ntawm txoj kev tshawb fawb pom tau tias tsis muaj kev txwv cov tshuaj toxicity lossis cov xwm txheej tsis zoo cuam tshuam nrog G207. Nees nkaum qib tsis zoo -1 xwm txheej tshwm sim los ntawm G207 tau sau tseg. Tsis pom cov tsos mob ntawm tus kab mob kis tau. Kaum ib tus neeg mob tau pom cov duab hluav taws xob, neuropathological, thiab cov lus teb kho mob. Qhov nruab nrab OS yog 12.2 lub hlis (95 feem pua ​​​​CI-8-16.4 lub hlis) thiab 4 ntawm 11 tus neeg mob tau muaj sia nyob rau ntau tshaj 18 lub hlis tom qab kho G207 (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), triple mutant thiab tus kab mob thib peb oncolytic, nrog rau kev tshem tawm ntawm a47 noob thiab sib tshooj US11 tus txhawb nqa los ntawm niam txiv G207, thib ob-tiam oncolytic HSV-1 nrog kev tshem tawm hauv ob daim ntawv theej. g34.5 noob thiab inactivation ntawm ICP6 noob (54). Nws tau dhau los ua thawj tus kab mob oncolytic nyob hauv lub ntiaj teb uas tau pom zoo rau cov neeg mob uas muaj cov kab mob glioblastoma uas nyob ib puag ncig lossis rov tshwm sim dua. Cov pov thawj preclinical tau pom tias G47D tau txais txiaj ntsig los ntawm ob lub tswv yim sib txawv: kev cuam tshuam ncaj qha rau ntawm colytic, cuam tshuam tam sim los ntawm tus kab mob sib npaug, thiab kev ncua sij hawm qhia txog kev tiv thaiv kab mob. Kev txhawb nqa cov txiaj ntsig ntawm preclinical coj cov neeg tshawb xyuas los ua qhov kev tshawb fawb thawj zaug hauv tib neeg ntawm G47D ntau yam intratumoral infusions (ob zaug hauv ob lub lis piam), hauv cov neeg mob uas tau kuaj pom tias muaj glioblastoma rov tshwm sim. Qhov profile kev nyab xeeb tau txheeb xyuas thiab G47D OV tau pom tias muaj kev nyab xeeb. Tom qab ntawd, nyob rau hauv ib lub sij hawm sib cais -2 kev tshawb fawb, qhov no oncolytic HSV{17}} tau muab rau 19 tus neeg laus cov neeg mob uas muaj residual lossis recurrent supratentorial glioblastoma. Delytact tau muab tshuaj intratumorally txog li rau lub voj voog, tom qab irradiation thiab temozolomide kho. Cov txiaj ntsig ntawm theem-2 kev sim tau pom cov lus teb zoo heev nrog 1-yr tag nrho cov ciaj sia nyob hauv 84 feem pua ​​​​ntawm cov neeg mob thiab qhov nruab nrab tag nrho cov ciaj sia taus ntawm 20.2 lub hlis tom qab OVT pib (16.8–23.6) (55). Kev kho mob kuj tseem cuam tshuam nrog kev nyab xeeb profile (56).

Lwm cov neeg ua haujlwm pheej hmoo

ParvOryx

ParvOryx tuaj yeem kis tau rau hauv cov qog los ntawm kev hla cov ntshav-hlwb barrier. Tsis tas li ntawd, nws ua rau cov tshuaj tiv thaiv kab mob tsim nyob rau hauv koob tshuaj raws li qhov ua rau T-cell teb. Oncolytic H-1 parvovirus (ParvOryx) tau kawm nyob rau hauv 18 cov neeg mob uas rov muaj GBM nyob rau hauv lub koob tshuaj nce qib I / IIa sim. Hauv caj npab 1 suav nrog pawg 1 thiab 3, ParvOryx tau txhaj tshuaj intratumorally raws li thawj koob tshuaj rau kev kho mob. Hauv caj npab 2 muaj pab pawg 2, cov neeg mob tau muab tsib koob txhaj tshuaj ntawm tus kab mob los ntawm 1 mus rau 5 hnub ntawm kev txhaj tshuaj. Cov neeg mob los ntawm tag nrho cov pab pawg tau kuaj mob qog noj ntshav nyob rau hnub 10 tom qab los ntawm tus kab mob infusion nyob ib ncig ntawm lub qhov quav. Pharmacokinetics tsom xam pom tias muaj cov kab mob genomes (Vg) thiab cov kab mob sib kis hauv cov ntshav ntawm qhov ntsuas tau. Kev nce ntxiv ntawm cov ntshav Vg tau pom nyob rau hauv txhua qhov kev txhaj tshuaj tom qab txhaj tshuaj. Tom qab 22 teev tom qab infusion, Vg qib txo qis los ntawm ob qhov kev txiav txim ntawm qhov loj. Cov ntaub ntawv pov thawj ParvOryx tau kuaj pom hauv cov qog nqaij hlav hauv 4 ntawm 6 tus neeg mob tau txais cov tshuaj ParvOryx, qhia txog lub peev xwm ntawm tus kab mob hla cov ntshav-hlwb / qog nqaij hlav. Qhov nruab nrab OS ntawm 15.5 lub hlis tau pom tsis hais txog txoj kev xa khoom. Tsis tas li ntawd, CD8 ntxiv thiab CD4 ntxiv rau T hlwb tau ua tiav cov qog nqaij hlav raws li kev tshawb fawb hauv kev kuaj ntshav biopsy los ntawm 6 tus neeg mob (57).

TIAB SA 511

Vocimagene amiretrorepvec, tus kab mob murine leukemia qhia txog cov kab mob gene encoding cytosine deaminase hloov cov tshuaj tiv thaiv kab mob, 5-fluorocytosine (5-FC) rau hauv 5-fluorouracil, tshuaj antimetabolite. Cov neeg mob nrog HGG uas rov muaj dua tom qab tau txais kev kho tus qauv muaj kev phais phais hauv qhov kev nce qib no kuv kawm ntawm Toca 511 (NCT01470794). Toca 511 tau txhaj rau hauv cov kab noj hniav ntawm phab ntsa, thiab Toca FC cycles raug coj los ntawm qhov ncauj. Cov lus teb ruaj khov tau pom nyob rau hauv 21 feem pua ​​​​ntawm cov neeg mob thiab cov neeg ua haujlwm ruaj khov pom tias muaj sia nyob ntawm 33.9 txog 52.2 lub hlis tom qab Toca 511 infusion (58). Rau multicentric theem II / III kev sim ua thoob plaws 58 lub chaw, 403 tus neeg mob tau cuv npe los kawm txog kev ua tau zoo, thiab 400 tus neeg mob tau tso npe rau kev tshawb fawb txog kev nyab xeeb. Toca 511 tau txhaj rau hauv cov kab noj hniav ntawm phab ntsa ntawm cov neeg mob intraoperatively, ua raws li Toca FC qhov ncauj koob tshuaj rau rau lub lis piam tom qab kev phais. Thawj qhov kawg ntawm kev txhim kho OS ntawm kev sim tsis tuaj yeem ua tiav. OS yog 11.1 hli. Txawm li cas los xij, cov kev tshawb fawb txog kev nyab xeeb pom tau tias nws qhov kev ruaj ntseg profile. Nws tsis tau muab cov txiaj ntsig muaj sia nyob ntxiv dua li kev saib xyuas lossis kev kho mob (59).

Measles virus human carcinoembryonic antigen

Edmonston strain of Measles yog engineered los qhia reporter transgene encoding tib neeg carcinoembryonic antigen. Nyob rau hauv ib theem, kuv kawm nyob rau hauv 23 cov neeg mob, MV CEA tswj los ntawm intratumoral txoj kev ib tug priori ua ntej en thaiv cov qog resection los yog nyob rau hauv lub resection kab noj hniav qhia ib tug nruab nrab OS ntawm 11.4 thiab 11.8 lub hlis, feem (60).

Kev cuam tshuam hauv kev kho mob ntawm kev kho tus kab mob oncolytic hauv qib siab gliomas

Kev kho tus kab mob oncolytic rau gliomas yog hloov zuj zus, ob qho tib si preclinical thiab theem II cov kev tshawb fawb soj ntsuam qhia tau hais tias muaj txiaj ntsig zoo thiab muaj txiaj ntsig zoo rau kev nyab xeeb. Txawm hais tias muaj ntau qhov kev sim tshuaj tshawb nrhiav kev siv OV's hauv gliomas, tseem muaj cov teeb meem tshwj xeeb hauv kev txhais cov txiaj ntsig tau zoo hauv kev sim tshuaj thaum ntxov. Cov kev cov nyom no suav nrog;

1. Modulating OVs-mediated host lub cev tiv thaiv kab mob thiab kev tiv thaiv qog ntev ntev.

2. Kev tsis pom zoo ntawm cov duab hluav taws xob teb rau OV txoj kev kho mob pseudoprogression los ntawm cov kab mob tiag tiag.

3. Nrhiav cov cim tsim nyog rau kev kho kom zoo.

4. Kev kov yeej cov teeb meem uas twb muaj lawm hauv OVs xa nrog kev tswj hwm tsawg kawg nkaus.

5. Cov teeb meem ntawm lub cev nyob rau hauv thiab ib ncig ntawm cov qog microenvironment impede ineffective replication ntawm tus kab mob nyob rau hauv lub qog ua rau cov qog cell tua inefficient. thauj cov proteins thiab immunostimulatory yam tuaj yeem tsim cov tshuaj tiv thaiv kab mob (69).

Kev sim tshuaj ntsuam xyuas tau zoo, suav nrog kev sib koom ua ke ntawm OVT thiab kev siv tshuaj tiv thaiv kab mob, yuav ua rau txoj hauv kev rau kev kho mob OV glioma tshwj xeeb.

Xaus

Cov kab mob tau tshwm sim kom tau txais ntau hom qog-tua mechanisms. Tam sim no lawv tau tshwm sim los ua cov neeg ua haujlwm muaj txiaj ntsig los hloov kho lub cev tiv thaiv kab mob hauv cov qog los ntawm kev siv cov tswv yim los siv cov kab mob uas muaj peev xwm hla cov ntshav-hlwb teeb meem thiab / lossis los ntawm kev txhaj tshuaj qog nqaij hlav ncaj qha los txhim kho kev nyab xeeb, mob qog nqaij hlav thiab. boost lub cev tiv thaiv kab mob los ntawm kev siv ntau yam gene editing tswv yim. Kev hloov kho kuj tseem yuav tsum tau ua kom tsis txhob txo qis qhov tsis zoo, thiab kev kho mob cuam tshuam nrog kev mob toxicity, tab sis kuj tseem txhawm rau txhim kho tus nqi tso tawm hauv cov neeg mob glioma.

Ntau yam kev tshawb fawb txog kev kho mob thiab kev kho mob tau tsim los siv cov kab mob oncolytic kev kho mob raws li kev kho mob monotherapy lossis kev sib xyaw ua ke, suav nrog cov tshuaj tiv thaiv kab mob tiv thaiv kab mob los yog kev kho ntawm tes, lossis cytokines. Cov tswv yim sib xyaw ua ke no tau tshawb nrhiav hauv ntau yam kev tshawb fawb soj ntsuam txhawm rau txhim kho cov txiaj ntsig ciaj sia nyob hauv qib siab gliomas. Lub peev xwm ntawm OV's xws li monotherapy lossis combinatorial therapy yuav tsum tau tshawb xyuas nruj hauv kev sim tshuaj rau lawv cov kev kho mob thiab kev nyab xeeb profile hauv qib siab gliomas los txhais cov kev kho tshiab no rau hauv kev kho mob niaj hnub.

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