Nyob rau Evolution Of Cellular Senescence
Apr 24, 2023
Abstract
Lub tswv yim tiassenescent hlwbyog causally koom nrog kev laus tau txais kev txhawb zog los ntawm kev tshawb pom tias covtshem tawm cov hlwb no alleviates ntau yam kab mob uas muaj hnub nyoogthiabextends lub neej ncua ntawm nas. Thaum cov kev siv zog ua haujlwm los kho kev siv cov kev tshawb pom no, nws yog ib qho tseem ceeb uas yuav tau nug dab tsi evolutionary rog tej zaum yuav tau tom qab qhov tshwm sim ntawm cellular senescence, thiaj li zoo dua kom nkag siab txog biology uas peb yuav nrhiav kev hloov. Cellular senescence feem ntau suav hais tias yog ib qhotshuaj tiv thaiv kab mob tshuabvim nws txwv kev faib cov peev xwm ntawm cov hlwb. Txawm li cas los xij, ntau cov kev tshawb fawb tau pom tias cov hlwb feem ntau kuj muajcarcinogenic zog. Qhov no yog qhov nyuaj rau kev sib raug zoo nrog lub tswv yim yooj yim ntawm ib qhoanti-cancer mechanism. Tsis tas li ntawd, lwm cov kev tshawb fawb tau pom tias cellular senescence koom nrog hauv kev kho qhov txhab thiab kho cov ntaub so ntswg. Ntawm no, peb coj cov kev tshawb pom thiab cov tswv yim ua ke thiab sib tham txog qhov ua tau tias cov haujlwm no yuav yog qhov laj thawj tseem ceeb rau kev hloov pauv ntawm cellular senescence. Tsis tas li ntawd, peb tham txog lub tswv yim ntawdsenescent hlwb tuaj yeem sib sau ua ke nrog hnub nyoogvim covtiv thaiv kab mobyuav tsumtawm tsam qhov sib npaug ntawm qhov tsis tseeb cuav(overlooking ib co senescent hlwb) thiabcuav zoo(ua kom puas lub cev noj qab haus huv).
KEYWORDS:Kev laus, anti-aging, cellular senescence, evolution, analytics
1|Taw qhia
Nws yog 60 xyoo txij li qhov tshwm sim ntawm cell replicaative senescence tau pom nyob rau hauv tib neeg diploid fibroblasts (Hayflick & Moorhead, 1961). Lub sijhawm ntawd, qhov kev pom zoo yog tias cov kab lis kev cai yuav loj hlob mus ib txhis yog tias muaj cov xwm txheej tsim nyog. Tom qab qhov siv tau ntawm qhov kev tshawb pom tshiab tau lees paub, nws tau pom tias qhov sib txawv tseem ceeb muaj nyob ntawm cov hlwb "ib txwm", uas muaj qhov kawg ntawm kev ua neej nyob, thiab ua rau "hloov" hlwb, uas tuaj yeem loj hlob mus ib txhis. Txawm hais tias tsis to taub, senescence tau pom tias yog pov thawj ntawm kev laus hauv nruab nrab ntawm cov cellular. Qhov no tau txais kev txhawb nqa los ntawm cov ntaub ntawv hais tias lub xov tooj ntawm tes rov ua lub neej ncua (qhia raws li tus naj npawb ntawm cov pej xeem ob npaug) muaj feem cuam tshuam nrog (a) lub neej ntev ntawm cov kab lis kev cai tau loj hlob (Röhme, 1981), thiab (b) hnub nyoog ntawm tus neeg pub dawb los ntawm cov biopsies tau txais (Martin et al., 1970). Txawm hais tias kev sib raug zoo ntawm cov kab mob hauv lub cev laus thiab lub tswv yim ntawm cov hlwb tsuas yog khiav tawm ntawm kev faib tawm tuaj yeem raug nug (Cristofalo li al., 1998, 2004), lub tswv yim ntawm kev sib txuas ua rau muaj kev pheej hmoo, txawm tias qhov kev sib txuas no tsis tuaj yeem. tseem yuav qhia hauv vivo. Ib qho tseem ceeb ua ntej yog li qhov kev tshawb pom ntawm cov cim, xws li se nescence-associated -galactosidase (SA- -gal) thiab p16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri li al. Ib., 1995). Cov no tau siv tsis yog los txheeb xyuas cov hlwb hauv cov ntaub so ntswg xwb tab sis kuj qhia tias lawv nce nrog hnub nyoog hauv vivo (Burd li al., 2013; Yamakoshi li al., 2009). Cov kev tshawb fawb tsim los saib cov ntaub so ntswg sib txawv pom qhov tseem ceeb ntawm 2 feem pua -14 feem pua hauv cov nas qub (Biran li al., 2017). Txawm li cas los xij, tsis muaj ib qho ntawm cov cim tam sim no txheeb xyuas cov hlwb tsis meej, yog li senescence yog qhov zoo tshaj plaws txiav txim siab los ntawm kev sib xyaw ntawm ntau cov cim kom txog thaum nws qhov kev txheeb xyuas tau raug daws ntxiv.
Cov kauj ruam tseem ceeb tom ntej no yog qhov kev tshawb pom tias kev rov ua dua tshiab tuaj yeem tshwm sim los ntawm kev yaig ntawm telomeres - cov qauv kev tiv thaiv capping kawg ntawm cov kab chromosomes (Harley li al., 1990). Telomere yaig tshwm sim vim qhov tsis muaj peev xwm ntawm DNA polymerases los luam qhov kawg ntawm cov chromosomes. Hauv cov kab mob hauv cov kab mob thiab lwm yam tshwj xeeb ntawm tes, qhov kev txwv no tau kov yeej los ntawm kev ua ntawm telomerase, tab sis hauv fibroblasts thiab ntau lwm hom cell sib txawv, telomerase qhia tau hloov tawm. Qhov no tau qhia thawj zaug tias senescence yuav yog txheej txheem txheej txheem uas cov telomeres ua raws li daim ntawv ntawm lub moos molecular. Tawm tsam lub tswv yim ntawm lub moos yooj yooj yim, txawm li cas los xij, yog qhov kev tshawb pom tias cov khoom siv rov ua dua tshiab tau pom tias muaj qhov sib txawv hauv kev faib cov peev txheej ntawm cov tib neeg lub hlwb hauv cov pej xeem, thiab txawm nyob hauv cov neeg uas tau txais los ntawm pawg neeg (Smith & Whitney, 1980). Tsis tas li ntawd, kev xav txog kev hloov pauv tau sib cav tsis yog tsuas yog tiv thaiv kev laus tab sis kuj tawm tsam lub tswv yim ntawm nws muaj ib qho laj thawj rau molecular (Kirkwood, 2005). Theoretical qauv ntawm kev sib cuam tshuam ntawm ntau tus neeg sib tw mechanisms ntawm molecular aging (somatic mutations, mitochondrial dysfunction, telomere erosion) qhia tau hais tias kev soj ntsuam heterogeneity nyob rau hauv cell division peev xwm yuav piav qhia los ntawm qhov kev txiav txim ntawm ntau yam mechanisms ua ke (Sozou & Kirkwood, 2001). Qhov no tau ua rau kev sim kev sim ntawm qhov ua tau, uas tau qhia tias qhov tshwm sim tsis zoo ntawm mitochondrial kev hloov pauv (ua rau muaj kev ntxhov siab hauv cov cellular oxidative, uas telomeres yog qhov tshwj xeeb) tuaj yeem suav rau stochastic heterogeneity hauv telomere-driven relicative senescence (Passos et 2007). Nyob rau tib lub sijhawm, nws tau pom tias tsis yog telomere attrition nkaus xwb tab sis kuj muaj ntau hom kev puas tsuaj (oxidative kev nyuaj siab, DNA puas, hluav taws xob, lossis kev qhia ntawm qee yam oncogenes), tag nrho cov uas cuam tshuam DNA puas hauv qee hom, tuaj yeem ua rau cellular senescence (CS) (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis et al., 2019).
Hauv kev teb rau cov pov thawj tias txoj hauv kev ua rau kev tsim cov senescence tau ua pov thawj kom nyuaj dua li qhov kev xav tau yav dhau los, kev siv zog tau ua los sib txuas lub zog ntawm bioinformatics thiab cov qauv ua qauv nrog kev ua haujlwm ntawm kev tswj cov noob. Qhov no tau qhia tias muaj ib lub voj voog tawm tswv yim uas tshwm sim los ntawm DNA kev puas tsuaj teb (DDR) thiab uas, tom qab ncua sijhawm ob peb hnub, kaw lub xovtooj mus rau hauv lub xeev ruaj khov ntawm "qhov tob" cellular senescence (Passos li al., 2010). Qhov tseem ceeb ntawm qhov kev tshawb pom no yog tias cellular senescence yog cov txheej txheem tswj kev muab cov lus teb rau kev puas tsuaj dua li kev xaiv ntawm cellular "kev tua tus kheej," hu ua apoptosis. Txawm hais tias apoptosis muab ib txoj hauv kev los tshem tawm cov cell puas tag, senescence tso cai rau lub cell kom nyob twj ywm tab sis mus tas li tshem tawm nws lub peev xwm rau kev faib ntxiv. Tsis tas li ntawd, ntau lub hlwb muaj zog tiv taus rau qhov induction ntawm apoptosis (Childs et al., 2014). Thaum xub thawj pom, qhov tsis hnov tsw thiab apoptosis tuaj yeem pom tau tias yog lwm txoj hauv kev los tswj cov teeb meem cuam tshuam ntawm kev puas tsuaj ntawm tes (Childs et al., 2014), tshwj xeeb tshaj yog hais txog kev pheej hmoo ntawm mob qog noj ntshav. Yog tias hom cell muaj kev pheej hmoo siab, xws li qia cell, apoptosis yuav tshem tawm tag nrho. Txawm li cas los xij, muaj qee qhov qhia tias kev txhawb nqa apoptosis ua rau muaj kev laus sai dua los ntawm kev ua kom lub hnub nyoog cuam tshuam hauv cov ntaub so ntswg cellularity (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Nws yog conceivable, yog li ntawd, tej zaum yuav muaj xwm txheej nyob rau hauv uas lub cell puas yuav zoo dua khaws cia thaum raug kaw tawm ntawm qhov muaj peev xwm ntawm kev faib ntxiv. Tab sis tau kawg, tej yam yeej tsis ncaj nraim li lawv zoo li thaum xub thawj pom. Nws twb paub meej tias apoptosis muaj lub luag haujlwm ntau dua li kev tiv thaiv kabmob kheesxaws, vim nws yog qhov tseem ceeb, piv txwv li, thaum lub sij hawm morphogenesis thiab tswj kev pheej hmoo ntawm autoimmune tshwm sim thaum hematopoiesis. Nrog cellular senescence, qhov kev tshawb pom tseem ceeb yog tias cov hlwb feem ntau tau hloov pauv los tsim "senescence-associated secretory phenotype" (SASP) (Coppe li al., 2010; de Keizer, 2017). SASP cuam tshuam nrog kev tsim cov chemokines, cytokines, kev loj hlob, thiab proteases, uas ua rau muaj kev cuam tshuam loj rau cov hlwb nyob sib ze, txawm tias suav nrog kev hloov pauv mus rau cov hlwb tshiab los ntawm txoj kev hu ua "bystander" nyhuv (Nelson li al. ., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Ntau qhov cuam tshuam ntawm SASP zoo li tsis zoo: nws txhawb kev mob ntev, uas yog ib qho tseem ceeb pab txhawb rau ntau yam kab mob uas muaj hnub nyoog. Txawm li cas los xij, zoo li nrog apoptosis, cov hlwb tsis muaj zog ua rau muaj txiaj ntsig zoo hauv kev loj hlob, kho qhov txhab, thiab kho cov ntaub so ntswg (Demaria li al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2017).
Ib qho kev hloov pauv hauv kev xaav ntawm cov hlwb senescent thiab lawv txoj kev sib raug zoo rau kev laus thiab kev noj qab haus huv yog qhov kev tshawb nrhiav hauv nas uas lub hom phiaj tshem tawm ntawm cov hlwb senescent, hu ua "kev soj ntsuam," ua rau muaj kev ua neej nyob ntev thiab muaj txiaj ntsig zoo rau kev noj qab haus huv (Baar et al., 2017; Baker et al., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya et al., 2018; Xu et al., 2018). Txawm li cas los xij, cellular senescence yog qhov tshwm sim nyuaj uas tsis tau nkag siab tag nrho raws li tau qhia los ntawm kev tshawb pom tsis ntev los no tias kev tshem tawm cov hlwb tsis hloov pauv hauv lub siab ua rau lub neej luv luv ntawm nas (Grosse li al., 2020). Txawm li cas los xij, kev siv zog loj tam sim no tab tom kuaj xyuas seb cov kev zoo sib xws tuaj yeem ua rau kev txhim kho kev noj qab haus huv thaum tib neeg laus.
Muab qhov nyuaj ntawm qhov uas twb paub lawm txog cellular senescence, nws zoo li yuav tsum tau xav txog yog vim li cas thiab yuav ua li cas xaiv tej yam ntuj tso lub luag hauj lwm ntawm senescent hlwb nyob rau hauv peb lub cev, nyob rau hauv kev cia siab hais tias qhov no tej zaum yuav muab kev nkag siab tshiab rau yav tom ntej kho possibilities.
FIGURE 1 Cellular senescence tau qhia tias yog ib qho kev tiv thaiv kab mob cancer. Txawm li cas los xij, lub senescence-associated secretory phenotype (SASP) muaj ntau yam tsis zoo (pom liab), uas nyuaj rau kev sib raug zoo nrog lub tswv yim no.
2|EVOLUTION THIAB AGING
Thaum xav txog vim li cas thiab yuav ua li cas cov yam ntxwv ntawm kev laus yuav hloov zuj zus, thawj qhov uas yuav txaus siab yog qhov kev hloov pauv ntawm kev xav tsis txhawb lub tswv yim tias kev laus nws tus kheej yog vim muaj cov txheej txheem caj ces (Kirkwood & Melov, 2011). Txawm hais tias qhov kev thov rov hais dua ntawm programmed aging yog nkag siab, kev laus tsis tuaj yeem piav qhia yooj yim li no, yog tias txhua yam (Kowald & Kirkwood, 2016). Lub hnub nyoog lom neeg tsis tshua muaj neeg nyob hauv ntuj, thiab nws, yog li ntawd, ua rau muaj kev nkag siab me ntsis kom cia siab tias qhov kev hloov pauv tau tshwm sim hauv cov txheej txheem uas tsis tshua pom. Tsis tas li ntawd, kev laus yog deleterious rau tus neeg, thiab kev xaiv ntuj yuav tsum tawm tsam es tsis txhawb nws. Lub cev yog programmed rau ciaj sia, tsis tuag. Tab sis vim tias kev muaj sia nyob mus rau cov hnub nyoog siab yog qhov tsis tshua muaj neeg nyob hauv ntuj, yuav tsis muaj kev hloov pauv hloov pauv kom tswj lub cev kom zoo nyob mus ib txhis (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). Qhov kev xaus no, embodied nyob rau hauv lub "tso pov tseg soma" txoj kev xav, yog hais tias kev laus tshwm sim los ntawm kev loj hlob tsub zuj zuj ntawm molecular thiab cellular puas vim evolved kev txwv nyob rau hauv tu thiab kho. Tib lub logic piav qhia yuav ua li cas nyob rau hauv ntau hom, qhov twg raug rau tej yam ntuj tso kev puas tsuaj yog txawv, cov kev txwv ntawm kev tu thiab kho yuav raug kho raws li. Qhov no tau lees paub los ntawm cov pov thawj tias cov hlwb los ntawm cov tsiaj nyob ntev yog feem ntau muaj kev tiv thaiv zoo dua li cov hlwb los ntawm cov tsiaj luv luv (Kapahi li al., 1999; Ma et al., 2016). Nws kuj piav qhia tias yog vim li cas lub hnub nyoog muaj xwm txheej nkhaus ntawm cov kab mob cuam tshuam txog kev puas tsuaj, xws li mob qog noj ntshav, nplai nrog lub neej ntev.
Qhov tseeb tias kev laus tsis yog programmed hauv nws tus kheej tsis yog, txawm li cas los xij, tsis suav nrog qhov muaj feem thib ob ntawm qhov kev laus phenotype yog qhov tshwm sim ntawm evolutionary programming. Kev puas tsuaj yog ib qho kev hem thawj rau txhua qhov kev ua neej nyob, thiab nws tsuas yog xav tau tias kev hloov kho los daws kev puas tsuaj yog qhov tseem ceeb. Hauv cov kab mob multicellular, qhov kev pheej hmoo rau cov kab mob uas tshwm sim los ntawm kev puas tsuaj rau tib neeg lub hlwb yog tawm tsam los ntawm cov lus teb, tshwj xeeb, apoptosis, thiab cellular senescence. Qhov tseem ceeb ntawm cellular senescence raws li kev puas tsuaj teb kuj tseem ceeb los ntawm qhov tseeb tias cov noob caj noob ces tau txais kev txuag ntau hauv cov tsiaj txhu ntau dua li qhov xav tau los ntawm lub sijhawm (Avelar et al., 2020). Kev puas tsuaj kuj tshwm sim los ntawm kev raug mob thiab kis kab mob, uas cov lus teb tiv thaiv yog muab los ntawm kev tiv thaiv kab mob thiab cov kab mob inflammatory. Txawm hais tias muaj kev txaus siab tam sim no tsom mus rau qhov tshwm sim uas cov lus teb xws li senescence, o, thiab apoptosis yuav muaj rau kev noj qab haus huv thaum muaj hnub nyoog laus, nws yog ib qho tseem ceeb kom nco ntsoov tias lub hauv paus ntsiab lus ntawm cov lus teb no yuav tsum tau nrhiav hauv cov txiaj ntsig uas lawv tau hais rau cov hnub nyoog yau. Lub tswv yim hais tias evolution tej zaum yuav ua tau ib tug zoo nyob rau hauv cov tub ntxhais hluas tab sis muaj teeb meem nyob rau hauv lub neej yav tom ntej yog hu ua "antagonistic pleiotropy" (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).
Raws li peb tab tom hais txog txoj hauv kev uas kev xaiv ntuj tsim tau zoo li lub luag haujlwm ntawm cellular senescence, ob qho tib si ntawm cov ntsiab lus saum toj no - pov tseg soma thiab antagonistic pleiotropy - yuav cuam tshuam. Cov ntsiab lus yog complementary, tsis tsuas.
3|CELLULAR SENESCENCE AS ANTI-CANCER STRATEGY
Dab tsi yuav yog "lub hom phiaj" ntawm cellular senescence? Cov lus raug ntau dua, dab tsi tuaj yeem yog qhov txiaj ntsig zoo uas ua rau nws hloov pauv hauv ntau hom? Lub tswv yim nrov tshaj plaws niaj hnub no yog tias cellular senescence yog ib qho cuab yeej uas pab txhawb kev loj hlob ntawm qog noj ntshav (Sager, 1991). Lub tswv yim no kuj tau pom zoo los ntawm ob peb lwm tus (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (thiab refs nyob rau hauv) thiab yog conceptually visualized los ntawm daim duab 1. Raws li qhov kev pom zoo no, txawv. hom kev ntxhov siab thiab kev puas tsuaj tuaj yeem ua rau tsim cov kab mob ua ntej. Cellular senescence yog ces tus txheej txheem uas hnov lub xeev no thiab tiv thaiv ntxiv kev loj hlob mus rau ib tug tag nrho-blown malignant xeev los ntawm mus tas li tshem tawm ntawm tes los ntawm lub cell voj voog.
Txawm li cas los xij, senescent hlwb muaj cov cuab yeej uas nyuaj rau kev sib raug zoo nrog daim duab no. Lawv tso tawm ib qho senescence-associated secretory phenotype (SASP), uas muaj xws li ib tug complex cocktail ntawm chemokines, cytokines, loj hlob yam, thiab proteases (Coppe li al., 2010; de Keizer, 2017). SASP tuaj yeem muaj ntau yam teebmeem, feem ntau yog qhov tsis zoo rau kev noj qab haus huv (Daim duab 1). Piv txwv li, cov txiaj ntsig ntawm tus neeg sawv cev piav qhia qhov tseeb tias qhov kev ua ntawm paracrine ntawm SASP tuaj yeem hloov cov hlwb nyob sib ze rau hauv cov hlwb tshiab (Acosta li al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al. al., 2017), yog li nthuav tawm thiab nthuav tawm thawj tiam ntawm senescent hlwb kom cuam tshuam rau cov hlwb tsis puas, noj qab haus huv. Txawm hais tias muaj pes tsawg leeg ntawm SASP yog me ntsis heterogeneous (Coppe li al., 2010), cov cuab yeej dav dav yog tias nws txhawb kev mob (Campisi, 2013; Hernandez-Segura li al., 2018). Kev mob hnyav dhau los yog qhov tseem ceeb rau ntau yam kab mob uas muaj hnub nyoog thiab nws tau pom tias cov hlwb senescent, ncaj qha lossis tsis ncaj, cuam tshuam rau cov kab mob xws li atherosclerosis, fibrosis, pancreatitis, osteoarthritis, Alzheimer's disease, thiab cov kab mob metabolic (Pignolo). et al., 2020). Tab sis tej zaum qhov xav tsis thoob tshaj plaws, senescent hlwb (ntawm SASP) kuj koom nrog hauv carcinogenesis thiab hyperplasic pathology (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). Nws tau paub txog qee lub sijhawm uas mob hnyav ua rau cov qog loj hlob hauv lawv cov zej zog (Stuelten li al., 2008). Xav txog tias cov hlwb senescent koom nrog kev kho qhov txhab (saib ntu tom ntej), qhov no yog qhov qhia ntxiv ntawm cov khoom pro-tumorigic ntawm SASP thiab senescent hlwb.
Yuav ua li cas cov txheej txheem uas pib lossis txhawb kev mob qog noj ntshav tib lub sijhawm hloov zuj zus raws li kev tiv thaiv kabmob kheesxaws? Cov lus piav qhia muab rau pem hauv ntej yog antagonistic pleiotropy (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Yog hais tias ib tug mechanism muaj txiaj ntsig zoo thaum ntxov hauv lub neej, tab sis qhov tsis zoo tshwm sim hauv lub neej lig, evolution txoj kev xav kwv yees tias, vim tias lub zog ntawm kev xaiv ntuj poob qis nrog lub hnub nyoog, qhov zoo li no tuaj yeem muaj kev xaiv zoo tag nrho (Williams, 1957). Yog li, yog tias cellular senescence tiv thaiv mob qog noj ntshav hauv cov tsiaj hluas, tab sis tom qab lub hnub nyoog kuj tseem txhawb kev mob qog noj ntshav, cov txiaj ntsig thaum ntxov yuav ua rau muaj kev cuam tshuam tsis zoo tom qab, xws li kev laus tuaj yeem hloov zuj zus.
Evolution txoj kev xav kuj tseem kwv yees, txawm li cas los xij, tias dhau lub sijhawm hloov pauv ntawm qhov kev sib txuas ntawm cov txiaj ntsig zoo thiab kev puas tsuaj puas tsuaj, yog tias ua tau. Qhov ntawd txhais tau hais tias yog qhov tsis zoo uas tshwm sim los ntawm qhov tshwm sim ntawm SASP tuaj yeem raug cais tawm (piv txwv li, tshem tawm) los ntawm qhov zoo, los tiv thaiv qog noj ntshav ntawm cellular senescence, ces peb xav pom qhov no tshwm sim txij li nws yuav ua kom muaj zog tag nrho. Ib txoj hauv kev pom tseeb kom ua tiav qhov no tsuas yog yog tias cov hlwb senescent yuav tsis muaj qhov cuam tshuam secretory phenotype. Muaj tseeb, qhov no, cov txiaj ntsig zoo ntawm SASP ntawm kev kho qhov txhab thiab kho cov ntaub so ntswg kuj yuav cuam tshuam, tab sis qhov haujlwm no tuaj yeem raug xa mus rau lwm hom cell. Ib yam li ntawd, autocrine kev txhawb zog ntawm lub xeev senescent, uas zoo li tau kho los ntawm qee qhov SASP cov khoom (Acosta li al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), kuj tuaj yeem hloov mus rau hauv ib tug ntshiab intracellular signaling txoj kev.
Tsis tas li ntawd, muaj txoj hauv kev tseem ceeb tshaj plaws kom tsis txhob muaj qhov tsis zoo ntawm cov hlwb senescent thiab SASP thaum tseem muab cov txheej txheem tiv thaiv kabmob kheesxaws. Qhov kev xaiv ntawd yog, tau kawg, apoptosis. Yog tias lub xovtooj ntawm tes tau raug kev puas tsuaj uas dhau los kho, lub xovtooj ntawm tes tuaj yeem ua rau kev tua tus kheej uas ua rau tshem tawm ntawm lub cev yam tsis ua rau mob. Apoptosis yog ib qho kev tiv thaiv kabmob kheesxaws zoo thiab nws txoj kev tswjfwm tau koom nrog ntau hom kabmob kheesxaws (Pistritto li al., 2016). Tsis tsuas yog apoptosis zam qhov tshwm sim tsis zoo ntawm SASP, tab sis nws kuj tshem tawm tag nrho cov hlwb ua ntej malignant, tsis yog tsuas yog ua rau lawv tom qab mitotic. Apoptosis yog li zoo li yog ib qho kev tiv thaiv kabmob kheesxaws uas muaj teeb meem tsawg dua li cellular senescence.
Tsis tas li ntawd, kev tshuaj xyuas tsis ntev los no ntawm 279 tib neeg cov noob koom nrog hauv cellular senescence tau pom tias cov noob uas ua rau cov cellular senescence suav nrog cov noob los tiv thaiv kev ua neej ntev thiab tsis nrog cov noob uas muaj hnub nyoog (Avelar et al., 2020). Tib txoj kev tshawb fawb kuj tau pom tias muaj qhov sib tshooj tseem ceeb ntawm oncogenes nrog inducers thiab inhibitors ntawm senescence. Qhov no tsis yog qhov yuav xav tau los ntawm lub neej txuas ntxiv los tiv thaiv qog noj ntshav.
4|CELLUL AR SENESCENCE AS TISSUE Kho & REMODELING MECHANISM
Raws li tau piav nyob rau hauv seem kawg, lub tswv yim hais tias cellular senescence hloov zuj zus raws li ib tug anti-cancer tswv yim muaj teeb meem logic thiab inconsistencies. Ntawm no, peb tam sim no nthuav tawm lwm txoj kev pom ntawm kev hloov pauv ntawm cellular senescence, uas tau piav qhia ntau yam ntawm cov kev soj ntsuam kev soj ntsuam thiab uas zoo ib yam nrog evolution txoj kev xav. Nyob rau hauv txoj cai, lub tswv yim yog raws li qhov kev tshawb pom tias senescence-associ ated secretory phenotype (SASP) yog ib qho tseem ceeb rau ntau yam kev lom neeg uas tsis muaj feem xyuam rau kev laus, xws li limiting daim siab fibrosis (Krizhanovsky li al., 2008), accelerating thiab txhim kho qhov txhab zoo (Demaria li al., 2014, 2015), cov ntaub so ntswg rov tsim dua tshiab (Ritschka li al., 2017) thiab limb regeneration ntawm salamanders (Yun et al., 2015). Tsis tas li ntawd, senescent hlwb kuj pom thaum lub sij hawm embryogenesis nyob rau hauv lub apical ectodermal ridge thiab neural ru tsev phaj (Storer et al., 2013), thaum lub sij hawm kev loj hlob ntawm cov placenta (Chuprin li al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan. & Ntev, 2012) thiab thaum lub sij hawm kev loj hlob ntawm pob ntseg sab hauv (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (rau kev tshuaj xyuas tsis ntev los no kuj pom Rhinn et al., (2019)). Tab sis es tsis txhob hais txog cov kev soj ntsuam no ua ib qho kev mob tshwm sim, lawv tuaj yeem pom tau tias yog lub ntsiab lus pib los muab cov lus piav qhia sib txawv rau kev hloov pauv ntawm cellular senescence.
Raws li yav dhau los tau pom los ntawm lwm tus, senescent hlwb tau koom nrog hauv kev txhim kho nrog rau cov ntaub so ntswg thiab qhov txhab kho thiab peb xav tias qhov no yog lub zog tsav tom qab lawv cov evolution. Lo lus "senescent cell" yog li no yuav ua rau tsis meej pem thiab cuam tshuam los ntawm lub luag haujlwm tseem ceeb ntawm lub cev tshwj xeeb ntawm lub cev. Senescent hlwb raug tsim tsis tsuas yog los ntawm telomere attrition, tab sis kuj los ntawm ntau yam kev puas tsuaj thiab kev ntxhov siab xws li reactive oxygen hom, hluav taws xob, los yog tshuaj kho mob (Campisi, 2013; Coppe li al., 2010). Cov kev ntxhov siab zoo li no tuaj yeem tsim ncaj qha thaum cov ntaub so ntswg puas lossis tej zaum yuav raug tsim los ntawm qhov kev puas tsuaj. Nyob rau hauv txhua rooj plaub, senescent hlwb raug tsim nyob rau ntawm qhov chaw ntawm cov ntaub so ntswg puas thiab remodeling thiab txhawb txoj kev kho ntawm lawv secretory phenotype. SASP ua rau mob, nyiam lub cev tiv thaiv kab mob, thiab ua kom yooj yim rau lub cev tiv thaiv kab mob kom nkag mus rau thaj tsam teeb meem ntawm nws cov matrix metalloproteases. Hauv qhov xwm txheej no, SASP tsis cuam tshuam tab sis ua haujlwm rau lub hom phiaj tshwj xeeb. Yog li ntawd, nws kuj ua rau kev txiav txim siab tias cov hlwb senescent tiv taus apoptosis txij li thaum lawv yuav tsum tau nyob kom txog rau thaum cov txheej txheem kho kom tiav. Tsis tas li ntawd, nws yuav muaj txiaj ntsig yog tias cov hlwb senescent tuaj yeem hloov cov hlwb ib txwm nyob hauv lawv cov zej zog mus rau hauv cov hlwb senescent raws li ib txoj hauv kev los nthuav cov teeb liab kho. Qhov no tuaj yeem piav qhia txog cov txiaj ntsig pom ntawm cov hlwb senescent (Acosta li al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Tom qab kev kho qhov txhab / cov ntaub so ntswg kho tiav, cov hlwb raug tshem tawm. Qhov no yog ib txwm ua los ntawm lub cev tiv thaiv kab mob thiab nws zoo li ntau hom cell los ntawm macrophages thiab cov cell killer ntuj rau cytotoxic T hlwb koom nrog cov txheej txheem (Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015 ). Tseeb tiag, cov nas uas tsis muaj zog tiv thaiv kab mob uas muaj cov kab mob cytotoxic T hlwb tsim kev mob ntev, sib sau cov hlwb sai dua, thiab tuag 20 feem pua ua ntej (Ovadya li al., 2018). Cov hauv paus evolutionary ntawm apoptosis thiab cellular senescence ncav cuag tob. Nws tau raug pom zoo tias apoptosis hauv eukaryotes txuas nrog endosymbiotic keeb kwm ntawm mitochondria (Blackstone & Kirkwood, 2003), tab sis programmed cell tuag kuj tuaj yeem pom nyob rau hauv ntau yam kab mob txhawm rau txhawm rau txhim kho lub zog ntawm cov cheeb tsam hauv kev teb rau cov xwm txheej tsis zoo (Allocati et ib., 2015). Ib yam li ntawd, cellular senescence nyob rau hauv daim ntawv ntawm ib tug txwv division peev xwm kuj yuav traced rov qab mus rau unicellular kab mob xws li poov xab (Jazwinski, 1990) thiab kab mob (Stewart li al., 2005). Raws li peb pom, ob qho tib si mechanisms ua tiav cov haujlwm tseem ceeb thiab ua tiav hauv cov neeg laus cov kab mob (tshem tawm ntau hom kev puas tsuaj) nrog rau thaum lub sij hawm kev loj hlob (saib saum toj). Lub luag haujlwm tseem ceeb ntawm cov hlwb senescent thaum lub sijhawm kho cov ntaub so ntswg thiab rov tsim dua tshiab tau txais kev txhawb nqa los ntawm kev tshawb pom uas cuam tshuam rau SASP induces de- thiab trans-differentiation hauv thawj nas keratinocytes (Ritschka li al., 2017). Ua ke nrog lub luag haujlwm tseem ceeb ntawm cov hlwb senescent thaum lub sij hawm salamander limb regeneration (Yun et al., 2015) (uas kuj muaj kev dedifferentiation) qhov no txhawb lub tswv yim tias lub luag haujlwm tseem ceeb ntawm cellular senescence nyob nrog kev puas tsuaj thiab cov ntaub so ntswg.
5|SENESCENCE hauv POST-MITOTIC CellS
Ib qho kev tshawb nrhiav tsis ntev los no yog tias cov hlwb tom qab mitotic (xws li cardiomyocytes, neurons, adipocytes, retinal ganglion hlwb, osteocytes, thiab osteoblasts) tuaj yeem tau txais ntau cov cim senescent thaum laus (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino et al., 2009; Oubaha et al., 2016; Anderson et al., 2019). Qhov tseem ceeb, nws tau pom tias kev tshem tawm cov hlwb tom qab mitotic kuj tseem nrog cov txiaj ntsig zoo hauv cov ntaub so ntswg (Anderson li al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). Senescent post-mitotic hlwb tau pom los qhia cov noob xws li p21 thiab p16 koom nrog hauv cell-cycle ntes thiab muaj SASP (Anderson li al., 2019; Farr et al., 2017; Jurk et al., 2012). Nyob rau hauv cov ntaub ntawv ntawm post-mitotic senescence, peb tab tom xa mus rau cov hlwb uas muaj qhov sib txawv ntawm qhov sib txawv (twb tau tawm ntawm lub voj voog ntawm tes) tab sis qhov kev paub dhau los ntawm ntau qhov cim ntawm kev laus thaum laus. Cov pov thawj uas twb muaj lawm qhia tau hais tias tus txheej txheem no yog tshwm sim los ntawm random molecular puas tsuaj thiab qhov tseeb hais tias ib tug pom ib tug muaj hnub nyoog-nyob rau hauv kev nce ntxiv qhia tau hais tias txoj kev kho kom haum xeeb davhlau ya nyob twg txawv txawv heev.
Cov txheej txheem hauv qab hauv qab ntawm lub hlwb tsis meej, txawm li cas los xij, nws tau hais tias, zoo ib yam li cov xwm txheej hauv cov hlwb uas muaj peev xwm, mitochondrial tsis ua haujlwm thiab oxidative puas tsuaj rau thaj tsam telomere tej zaum yuav yog qhov tsav tsheb (Anderson li al., 2019. ). Los ntawm evolutionary foundations, nws tsis pom tseeb yog vim li cas senescence txoj kev yuav nquag xaiv nyob rau hauv post-mitotic hlwb. Yog hais tias cellular senescence yog ib tug anti-cancer tswv yim, ib tug yuav tsis cia siab tias yuav pom nws nyob rau hauv post-mitotic hlwb. Txawm li cas los xij, yog tias cellular senescence yog ib qho kev tiv thaiv kev puas tsuaj nws kuj tseem yuav pab tau rau cov hlwb tom qab mitotic. Lub cev tiv thaiv kab mob thiab qia hlwb, nyiam los ntawm SASP-zoo li phenotype, tuaj yeem pab tshem tawm kev puas tsuaj hauv cov ntaub so ntswg nrog feem ntau cov hlwb tom qab mitotic.
6|Vim li cas SENESCENT Cells TAG NRHO COV CHAW NYOB?
Cov evolution ntawm senescent hlwb, raws li tau hais tseg nyob rau hauv seem kawg, suav nrog cov kev tshawb fawb tseem ceeb, tab sis nws tseem tsis tau piav qhia tias vim li cas hom cell tshwj xeeb no yuav tsum tau sib sau ua ke nrog lub hnub nyoog. Tseeb tiag, raws li tau hais los saum toj no, tsuas yog yuav tsum muaj qis heev ntawm cov hlwb senescent, sawv cev rau qhov sib npaug ntawm kev tsim thaum lub sijhawm kho cov ntaub so ntswg / hloov kho thiab raug tshem tawm los ntawm lub cev tiv thaiv kab mob thaum kawg ntawm kev kho.
Txawm li cas los xij, senescent hlwb tau sau nrog lub hnub nyoog, ua rau txhua yam tsis zoo uas tau piav qhia ua ntej. Dab tsi tuaj yeem yog vim li cas mechanical rau qhov tsub zuj zuj? Hmoov tsis zoo, ob peb qhov tseeb tam sim no paub los tawm tswv yim ib leeg, tshwj xeeb cov txheej txheem, tab sis hloov, ob peb qhov xwm txheej tuaj yeem ua tau. Hauv seem no, peb piav qhia luv luv txog ob peb qhov xwm txheej sib txawv thiab tshawb xyuas qhov tshwm sim uas siv qee qhov yooj yim lej "cov khoom ua si" qauv.
6.1|Scenario 1: Lub cev tiv thaiv kab mob deteriorates nrog lub sij hawm
Cov lus piav qhia yooj yim tshaj plaws rau kev nce ntawm cov hlwb senescent hauv peb cov ntsiab lus yuav xav tias lub cev tiv thaiv kab mob poob qis vim kev laus (Aw et al., 2007). Hauv qhov xwm txheej no, tus neeg tsav tsheb rau kev sib sau ntawm cov hlwb senescent (thawj txheej txheem kev laus) tseem tsis paub. Txawm li cas los xij, nws yuav yog qhov tseem ceeb kom pom tias yuav tshwm sim li cas peb tuaj yeem xav tau rau qhov kev hloov pauv ntawm cov txheej txheem tsub zuj zuj. Rau lub hom phiaj no, peb xav tias senescent hlwb (SC) tshwm sim ntawm tus nqi tas li "k" thiab raug tshem tawm los ntawm kev sib txuas nrog lub cev tiv thaiv kab mob, IM (t), nrog "d" ua qhov kev tswj xyuas lub zog ntawm kev sib cuam tshuam. . Txhawm rau ua kom yooj yim, peb xav tias kev ua haujlwm ntawm lub cev tiv thaiv kab mob nws tus kheej tsuas yog poob nrog lub sij hawm exponential.
Daim duab 2 qhia txog kev simulation tshwm sim nyob rau hauv qhov xwm txheej no rau cov txiaj ntsig sib txawv ntawm qhov ntsuas "c" uas tswj qhov nrawm ntawm kev lwj ntawm lub cev tiv thaiv kab mob. Tsis yog qhov xav tsis thoob, qhov kev poob qis hauv lub cev tiv thaiv kab mob ua rau tsis muaj kab sib txuas ntawm cov hlwb senescent dhau sijhawm. Los ntawm qhov kev nthuav qhia logarithmic (Daim duab 2 txoj cai), nws yog ib qho yooj yim kom pom tias qhov nce no yog thawj exponential thiab tom qab ntawd hloov mus rau hauv cov kab sib txuas ua ke raws li IM(t) zoo dhau los ua xoom. Nws tseem tuaj yeem pom tau tias, tsuas yog tias tsis muaj kev poob qis ntawm lub cev tiv thaiv kab mob (c=0), yog lub xeev khov kho ntawm SC mus txog, uas tau muab los ntawm k / d (ntawm no 10−4).
FIGURE 2 Cov kab nkhaus qhia txog kev sib raug zoo ntawm lub sijhawm (piv txwv li, lub hnub nyoog ntawm lub cev) thiab theem ntawm cov hlwb senescent, SC, nyob rau hauv scenario 1. Cov duab ntawm sab laug qhia cov txiaj ntsig ntawm kab kab, thaum txoj cai zaj duab xis qhia SC ntawm ib tug logarithmic scale. Parameters siv yog k=0.01 thiab d=100 nrog rau qhov qhia qhov tseem ceeb rau c. Rau qhov yooj yim qauv SC yog muab nyob rau hauv arbitrary units
FIGURE 3 Cov nkhaus qhia txog kev sib raug zoo ntawm lub sij hawm thiab theem ntawm senescent hlwb, SC nyob rau hauv scenario 2. Cov zajlus yog kos rau ib tug logarithmic scale thiab qhia cov tsub zuj zuj ntawm SC rau ntau yam nqi ntawm parameter p. Lwm qhov kev siv yog IM=1, k=0.01, thiab d=100
