Cov nyhuv ntawm Ramipril ntawm lub raum, ntsws thiab lub plawv ACE2 hauv tus qauv nas ntshav qab zib

edmund.chen@wecistanche.com

TSAB NTAWVKeeb kwm: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yog lub luag haujlwm rau tus kabmob coronavirus tam sim no 2019 (COVID-19). Lub hauv paus tseem ceeb cuam tshuam rau hauv tus kab mob no yog lub ntsws thiab tus kab mob siv cov angiotensin-hloov enzyme 2 (ACE2) ua tus receptor nkag mus rau lub hom phiaj hlwb. Hauv cov ntsiab lus no, muaj kev tsis sib haum xeeb txog kev siv renin-angiotensin system (RAAS) blockers, vim tias cov tshuaj no tuaj yeem nce ACE2 qhia hauv qee cov ntaub so ntswg thiab ua rau muaj kev pheej hmoo rau SARS-CoV-2 kab mob. Qhov no tshwj xeeb tshaj yog rau cov neeg mob ntshav qab zib vim tias ntshav qab zib yog qhov muaj feem pheej hmoo rau COVID-19. Txoj kev: 12-cov nas mob ntshav qab zib hauv lub lis piam (db/db) tau kho nrog ramipril lossis tswj lub tsheb rau 8 lub lis piam. Nondiabetic db/m nas tau suav nrog kev tswj hwm. ACE2 kev qhia thiab kev ua haujlwm tau kawm hauv lub ntsws,lub raumthiab lub siab ntawm cov tsiaj no. Cov txiaj ntsig:Lub raumACE2 kev ua haujlwm tau nce ntxiv hauv db / db nas piv rau db / m (143.2 feem pua ​​± 23 feem pua ​​​​vs 100 feem pua ​​± 22.3 feem pua, p=0.004), qhov ramipril tsis muaj txiaj ntsig zoo. Hauv lub ntsws, tsis muaj qhov sib txawv hauv ACE2 thaum piv db / db nas rau db / m thiab ramipril kuj tsis muaj txiaj ntsig zoo. Hauv plawv, ntshav qab zib tau txo qis ACE2 kev ua haujlwm (83 feem pua ​​± 16.8 feem pua, vs 100 feem pua ​​± 23.1 feem pua ​​p=0.02), thiab ramipril nce ACE2 ntau (83 feem pua ​​± 16.8 feem pua ​​vs 98.2 feem pua ​​± 15 feem pua, p=0.04). Cov lus xaus: Hauv tus qauv nas ntawm hom 2 mob ntshav qab zib mellitus, ramipril tsis muaj txiaj ntsig zoo rau kev ua ACE2 hauv ob qho tib si.raumlos yog nyob rau hauv lub ntsws. Yog li, nws tsis zoo li tias RAAS blockers lossis tsawg kawg yog angiotensin-hloov enzyme inhibitors ua rau muaj kev pheej hmoo ntawm SARS-CoV-2 kab mob los ntawm kev nce ACE2.

Ntsiab lus:COVID-19; Mob ntshav qab zib; RAAS blockade; Lub ntsws; kab mob raum; raum

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Taw qhiaKev kis thoob qhov txhia chaw uas tshwm sim los ntawm tus mob hnyav ua pa nyuaj ua rau tus mob coronavirus 2 (SARS-CoV-2) uas tau pib thaum Lub Kaum Ob Hlis 2019 hauv Wuhan, Tuam Tshoj, tau ua rau muaj kev tsis huv thoob ntiaj teb. Lub ntsws yog lub hauv paus tseem ceeb cuam tshuam rau tus kab mob coronavirus-19 (COVID-19). SARS-CoV-2 siv transmembrane protein angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) ua ib qho ntawm cov receptors nkag mus rau lub hom phiaj hlwb (Hoffmann et al., 2020), ib qho kev qhia nrog SARS-CoV (tus kab mob uas ua rau muaj tus kab mob SARS thaum xyoo 2002) (Li et al., 2003). ACE2 yog carboxypeptidase uas hloov angiotensin-I (Ang-I) thiab angiotensin-II (Ang-II) mus rau angiotensin{20}} (Ang-1-9) thiab angiotensin-1-7 (Ang{{23}) }}), raws. Cov enzyme no yog ib feem ntawm lwm txoj hauv kev ntawm renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). Nws qhov kev ua kom muaj vasodilator cuam tshuam ib se thiab tswj kev tsis zoo ntawm caj npab classical ntawm RAAS (vasoconstrictor) (Obukhov li al., 2020; Romero li al., 2015). ACE2 yog dav qhia nyob rau hauv lub proximal tubular hlwb ntawm lubraum(Leej et al., 2004). Rau qhov tsawg dua nws kuj tau qhia hauv lub ntsws (hauv pneumocytes hom 2) (Hamming li al., 2004; Serfozo li al., 2020) thiab lub plawv (hauv cardiomyocytes) (Oudit et al., 2009). Cov kev pom tau muab los ntawm thawj tus kab mob SARS-CoV nyob rau xyoo 2002, qhia tias kev kis tus kab mob SARS-CoV ua rau txo qis hauv ACE2 qhia hauv lub ntsws. Hauv kev mob ntsws mob hnyav, ACE2 tsis muaj peev xwm cuam tshuam nrog kev txhim kho cov ntaub so ntswg, uas yuav raug sau tseg rau kev ua kom dhau ntawm vasoconstrictor caj npab ntawm RAAS (ACE / Ang-II / Angiotensin-II hom 1 receptor axis) (Kuba li al. , 2006). Yog li, RAAS zoo li ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv qhov hnyav ntawm lub ntsws raug mob ntsig txog SARS-CoV-2 tus kab mob. Tsis tas li ntawd, deregulation ntawm RAAS yog classic pom nyob rau hauv cov ntshav qab zib, thiab cov kev hloov hauv ACE2 qhia tau pom nyob rau hauv lubraumthiab lub plawv ntawm cov neeg mob ntshav qab zib (Reich li al., 2008). Meta-analysis cov ntaub ntawv tau nthuav tawm tias SARS-CoV-2 cov neeg mob uas muaj tus kab mob no tsis muaj qhov muaj ntshav qab zib ntau dua, txawm hais tias cov neeg mob ntshav qab zib tau pom tias muaj kev pheej hmoo ntau ntxiv rau kev raug mob hnyav ntawm SARS-CoV-2 kev kis kab mob thiab cov txiaj ntsig tsis zoo. (Fadini et al., 2020). Kwv yees li ntawm 40 feem pua ​​​​ntawm cov neeg mob ntshav qab zib hom 2 yog ntshav siab ("Hypertension in diabetes study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetes and the Association with risk factor for the cardiovascular and diabetes complications," 1993) thiab yog li ntawd. kho nrog RAAS blockers: angiotensin-hloov enzyme inhibitors (ACEis) lossis angiotensin-II hom 1 receptor blockers (ARBs). Tsis tas li ntawd, cov tshuaj no kuj tau siv dav hauv kev kho mob ntshav qab zib tsis muaj ntshav siab thiab proteinuria hauv ntaukab mob raum(García-Carro li al., 2019).

Thaum thawj nthwv dej ntawm COVID-19 kis thoob qhov txhia chaw, muaj kev tsis sib haum xeeb txog kev siv RAAS blockers raws li qee cov kev tshawb fawb hauv cov qauv sim tau pom tias kev kho mob nrog cov tshuaj no nce ACE2 qhia hauv cov ntaub so ntswg plawv (Ferrario li al., 2005. ; Ishiyama et al., 2004; Ocaranza et al., 2006) thiablub raumvasculature (Soler et al., 2009). Raws li cov pov thawj preclinical no, nws tau raug pom tias kev kho mob nrog RAAS blockers tuaj yeem ua rau muaj kev cuam tshuam rau SARS-CoV-2 kab mob tsim kom muaj kev tsis sib haum xeeb vim nce qib ACE2 feem ntau suav tias yog cov ntaub so ntswg tiv thaiv (Aleksova li al., 2020. ; Sparks et al., 2020; Wang et al., 2020). Txawm hais tias cov txiaj ntsig ntawm cov kev tshawb fawb saum toj no (Ferrario li al., 2005; Ishiyama li al., 2004; Ocaranza li al., 2006; Soler et al., 2009) tsis muaj pov thawj txaus los lees paub tias cov tshuaj no txhawb ACE2 qhia raws li Lwm cov kws sau ntawv siv cov qauv sim zoo sib xws tsis tau pom ACE2 kev hloov pauv los ntawm RAAS blockers (Burchill li al., 2012; Burrell et al., 2005). Tsis tas li ntawd, cov teebmeem ntawm RAAS blockers ntawm lub ntsws ACE2 kev hloov pauv tau tsis tshua muaj kev ntsuas. Hauv tsab ntawv ceeb toom tsis ntev los no, Wysocki thiab cov neeg koom tes tau piav qhia txog ACE2 kev hloov pauv hauvraumthiab mob ntsws ntawm nas (C57BLKS/J) kho nrog RAAS blockers (telmisatan lossis captopril) (Wysocki li al., 2020). Ntawm no peb kawm txog cov teebmeem ntawm ACEi (ramipril) rauraum, mob ntsws thiab lub plawv ACE2 hauv tus nas qauv ntawm hom 2 mob ntshav qab zib.

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2. Cov ntaub ntawv thiab cov txheej txheem

2.1.Tsiaj cov txheej txheemYim-lub lim tiam-laus txiv neej leptin receptor deficiency nas ntshav qab zib (db / db) thiab cov tsis muaj ntshav qab zib heterozygote littermates (db / ntxiv) tau yuav los ntawm Charles River (BKS.Cg-Dock7m ntxiv / ntxiv rau Lepr"J.Strain Code: 607 ).Cov nas tau nyob hauv pawg ntawm 4 ib lub tawb kom siab tshaj plaws nrog ad libitum nkag mus rau cov nas niaj zaus Chow thiab dej hauv qab 12 teev lub teeb: 12 teev tsaus ntuj. Tom qab 4 lub lis piam (12-cov nas hnub nyoog ib lim piam) a pawg db/db (n =7) tau kho nrog ramipril (8 mg/kg/hnub) diluted hauv dej haus (20 mg/L) rau 8 lub lis piam. Lub tsheb db/db (n{16}} ) thiab db/m (n{17}}) tau siv los ua kev tswj hwm. Qhov hnyav thiab ntshav qabzib tau soj ntsuam ob lub lis piam thiab ntshav siab ua ntej thiab tom qab kev kho mob (saib cov txheej txheem ntxiv). pentobarbital anesthesia.Mice tau perfused nrog txias PBS 1x thiab tag nrho cov ntshav tau los ntawm lub plawv puncture.Cov ntshav kuaj tau sau rau hauv cov hlab ntsha nrog clotting activator gel (41.1378.005, Sarstedt, Lub teb chaws Yelemees) kom tau cov s erum. Tom qab ntawd, lubraum,lub plawv thiab lub ntsws raug tshem tawm, snap-kho hauv cov kua nitrogen thiab khaws cia ntawm -80 degree C kom txog thaum siv. Tsis tas li ntawd, ib feem ntawmraumthiab lub plawv tau kho nyob rau hauv 10 feem pua ​​formalin thiab paraffin embedded rau histological analyses. Cov txheej txheem kev sim tau pom zoo los ntawm Pawg Neeg Saib Xyuas Kev Ncaj Ncees ntawm Tsiaj Txhaj Tshuaj ntawm Vall d'Hebron Research Institute (47.18 CEEA).Txhua cov txheej txheem tau ua raws li cov lus qhia ntawm Generalitat de Catalunya nyob rau hauv lub moj khaum ntawm European Council Cov Lus Qhia rau kev tiv thaiv thiab kev saib xyuas cov tsiaj siv rau kev tshawb fawb thiab lwm yam kev tshawb fawb (2010/63/EU).

2.2. ACE2 tsom xamACE2 noob thiab protein qhia, nrog rau ACE2 kev ua haujlwm, tau txheeb xyuas hauvraum, mob ntsws thiab mob plawv. Hauv cov ntshav, tsuas yog ACE2 kev ua haujlwm tau raug soj ntsuam. ACE2 gene qhia tau ntsuas los ntawm RT-qPCR thiab A△Cr txoj kev tau thov rau kev txheeb xyuas cov txheeb ze siv Hypo-xanthine Phosphoribosyltransferase 1 (HPRT) ua cov noob tu tsev. ACE2 cov protein ntau tau raug soj ntsuam los ntawm Western blot thiab ACE2 kev ua haujlwm tau txiav txim siab los ntawm kev ntsuas fluorescent enzymatic siv ACE2-quenched fluorogenic substrate (Mca-Ala-Pro-Lys (Dnp)-OH: Enzo Life-Sciences) raws li tau piav qhia. yav dhau los (Riera et al. 2016). Tsis tas li ntawd, nyob rau hauvraumthiab hauv plawv peb kuaj ACE2 los ntawm immunohistochem-istry. Cov txheej txheem tau piav qhia hauv cov txheej txheem ntxiv.

2.3. Kev txheeb caisKev faib tawm ib txwm raug kuaj xyuas los ntawm kev sib piv peb cov ntaub ntawv nrog kev kwv yees li ib txwm faib los ntawm quantil-quantil (QQ) cov phiaj xwm thiab tau lees paub nrog cov kev ntsuam xyuas ib txwm muaj (Shapiro-Wilk thiab / lossis Kolmogorov-Smirnov).Cov pab pawg tau muab piv (db/m vs db/db thiab db / db vs db / db plus Ramipri) los ntawm Welch t-tests thaum ib txwm tau ntsib lossis los ntawm Mann-Whitney xeem thaum cov ntaub ntawv ua raws li kev faib tawm tsis zoo. Cov ntaub ntawv yog alwavs qhia raws li txhais tau tias ± tus qauv sib txawv (SD). Cov p-tus nqi tau piav qhia los ntsuas qhov kev ntseeg siab ntawm qhov kev sib piv thiab qhov tseem ceeb ntawm cov ntaub ntawv raug txiav txim siab thaum p Tsawg dua lossis sib npaug rau 0.05. Txhua qhov kev txheeb xyuas thiab cov duab tau ua nrog GraphPad Prism Version 8.2.1.

3. Cov txiaj ntsig

3.1. Ramipril txo cov ntshav siab hauv db/db nasLub hom phiaj kawg ntawm txoj kev tshawb fawb tam sim no yog los ntsuas (1) yuav ua li cas cov ntsiab lus dia-betic modulateslub raum, pulmonary thiab cardiac ACE2(SARS-CoV-2 receptor to infect cells), thiab (2) seb txoj kev kho ACEi tuaj yeem hloov kho ACE2 tus cwj pwm hauv ntshav qab zib. Txog rau qhov kawg no, 12-cov nas mob ntshav qab zib muaj hnub nyoog ib asthiv (db/db) tau kho nrog ramipril (8 mg / kg / hnub), ACEi, thaum 8 lub lis piam. Lub tsheb db/db thiab cov nas uas tsis yog mob ntshav qab zib (db/m) tau suav nrog kev tswj hwm. Raws li qhov xav tau, txhua tus nas mob ntshav qab zib, ob leeg kho nrog ramipril thiab lub tsheb, pom tias hyperglycemia thiab nce qhov hnyav ntawm qhov kawg ntawm qhov kev sim piv rau todb / m nas (Table 1). Hauv peb qhov chaw sim, cov nas db / db tau piav qhia txog qhov txo qis systolic thiab diastolic ntshav siab piv rau kev tswj db / m nas (saib Table 1). Raws li kev cia siab, kev tswj hwm Ramipril rau 8 lub lis piam txo qis systolic ntshav siab thaum piv rau lub tsheb db / db thiab / lossis pawg db / m (Table 1) qhia tias kev kho mob ramipril tau zoo.

3.2. ACE2 nce hauv lub raum ntawm cov nas db / db uas tsis tau hloov kho los ntawm ramiprilPeb kawm txog kev hloov pauv ntawm ACE2 hauvraumlos ntawm db / m, lub tsheb db / db thiab db / db nas kho nrog ramipril siv ob lub ap-proaches: (1) qhia txog ACE2 noob los ntawm qPCR thiab (2) ACE2 ac-tivity assay siv lub fluorescent substrate. Lub tsheb db/db nas pom muaj zog rau lub raum ACE2 gene qhia thaum piv rau db/m(1.011 ± 0.16 vs 1582 ± 0.18, p<0.0001), this="" effect="">

thim rov qab nrog kev tswj hwm ramipril (1.280 ± 0.18, p=0.01) (Fig. 1, A). Lub raum ACE2 kev ua haujlwm (100 feem pua ​​​​± 14.2 feem pua ​​vs 114 feem pua ​​​​± 31.9 feem pua ​​, p=0.2) kuj zoo li nce hauv lub tsheb db/db, txawm li cas los xij ramipril tsis hloov nws cov haujlwm (114 feem pua ​​± 31.9 feem pua ​​vs. 109.3 feem pua ​​± 18.6 feem pua ​​) (Fig. 1D)). Nyob rau hauv daim nyias nyias-enriched protein extracts, nws tau ua pov thawj tias db / db tsiaj tau nce ACE2 kev ua si piv nrog rau db / m (100 feem pua ​​± 22.3 feem pua ​​vs 143.2 feem pua ​​± 23.1 feem pua ​​, p=0.004) thiab , dua, ramipril tsis hloov ACE2 kev ua hauvraummembrane-enriched extracts (Fig. 2A). Hauvraumcov ntaub so ntswg, ACE2 qhia tau nyob rau hauv cov txhuam ciam ntawm cov tubular hlwb thiab cov staining yog qhov tseem ceeb hauv db/db thaum piv rau db/m (Fig. 3). Peb tau sau tseg tsis muaj kev hloov pauv loj hauv ACE2 kev faib tawm hauvraumntawm ramipril-kho tsiaj thaum piv rau cov tsis kho db/db (Fig. 3).

3.3. Ramipril tsis tau hloov pauv pulmonary ACE2 hauv cov nas db / db Hauv lub ntsws, peb tau ua tib yam li hauv lub ntsws.raummus kawm ACE2. Peb pom tsis muaj qhov sib txawv ntawm db / m thiab lub tsheb db / db hais txog ACE2 gene qhia (Fig. 1, B) feem ntau cuam tshuam nrog kev hloov pauv siab hauv ACE2 mRNA kev qhia (0.97 ± {{6} }.8 vs 1.07 ± 0.71, p=0.63). Peb tsis tuaj yeem pom qhov sib txawv ntawm lub ntsws thiab ACE2 kev ua haujlwm (tsis yog tag nrho cov protein rho tawm los yog hauv cov khoom siv los ntawm daim nyias nyias) (Daim duab 1E thiab 2B, thiab daim duab ntxiv 1 thiab 2, raws li). Tsis tas li ntawd, nyob rau hauv lub ntsws ntawm db / db, kev kho mob ramipril tsis ua rau muaj kev hloov pauv hauv ACE2 noob qhia thiab kev ua haujlwm (Daim duab 1B thiab E, daim duab 2B thiab ntxiv daim duab 1 thiab 2).

3.4 ACE2 txo qis hauv plawv ntawm d/d thiab ramipril normalizes ACE2 qibPeb kuj tau txheeb xyuas ACE2 hauv plawv Hauv cov ntaub so ntswg, ACE2 poob qis hauv db/db vsthe db/m mus rau ob qho tib si, mRNA theem (1.01±0.12ws {{8 }}.84±0.16,p=0.05)(Fig.1C)andACE2activity (100 feem pua ​​±23.1 feem pua ​​ws 83 feem pua ​​±16.8 feem pua ​​,p=0.02)(臣g.1F) .Nyob rau hauv membrane-enriched extracts, ACE2 kev ua ub no kuj txo qis hauv db/db thaum piv rau db/m (Fig.2O.Ramipril kev kho mob ho rov qab ACE2 kev ua ub no rau kev soj ntsuam db/m nas (83% ± 16.8 feem pua ​​v 98.2 feem pua ​​± 15 feem pua ​​,p=0.04)(Fig.1E).Txawm li cas los xij, ramipril tsis tuaj yeem hloov kho ACE2gene qhia hauv plawv (Daim duab, IC), Tsis tas li ntawd, peb tau soj ntsuam ACE2 faib hauv cov ntaub so ntswg plawv qhov twg ACE2 Peb tau sau tseg tias qhov kev siv ntawm cov staining yog me me nyob rau hauv db/db thaum piv rau db/m.Ramipril zoo li rov ua kom muaj zog (Hig 3).

3.5 Serum ACE2 kev ua haujlwm tau nce hauv db / db thiab nws tsis tau hloov kho los ntawm ramiprilThaum kawg, peb ntsuas ACE2 kev ua haujlwm hauv cov qauv ntshav ntawm db / m, db / db thiab db / db kho nrog ramipril. Serum ACE2 kev ua haujlwm tau nce ntxiv hauv db / db thaum piv rau db / m (99.9 feem pua ​​​​± 29.3 feem pua ​​​​ws 146 feem pua ​​± 57.2 feem pua, p= 0.03) thiab ramipril tsis txo cov nyhuv no (146 feem pua. ± 57.2 feem pua ​​vs 128 feem pua ​​± 55.7 feem pua ​​,p= 0.5)(Fig.4).

4. Kev sib tham

Tus kab mob kis thoob qhov txhia chaw tam sim no tshwm sim los ntawm SARS-CoV-2 tau tshwm sim muaj kev sib cav txog kev siv RAAS blockers hauv COVID-19 cov neeg mob. Txawm hais tias tau pom cov txiaj ntsig ntawm kev siv ACEi lossis ARBs hauv cov neeg mob plawv (Fegan li al, 2000; Romero li al., 2015) nws tau pom tias cov tshuaj no tuaj yeem ua rau muaj kev qhia ntawm ACE2, receptor rau SARS-CoV{{ 7}}, thiab yog li ua rau muaj kev pheej hmoo thiab qhov hnyav ntawm COVID-19 (Aleksova li al,2020; Sparks li al,2020; Wang et al,2020).

Nrog rau txoj kev tshawb fawb tam sim no peb tsom los ua kom pom qhov teeb meem ntawm qhov kev tsis sib haum xeeb no thiab mus txog qhov kawg no peb tau txheeb xyuas ACE2 hauv lub raum, ntsws, lub plawv, thiab cov ntshav kuaj ntshav ntawm tus qauv nas ntshav qab zib (db / db) kho nrog ramipril rau 8 lub lis piam. Peb tau siv tus qauv mob ntshav qab zib los txiav txim siab txog qhov cuam tshuam ntawm RAAS blockade raws li tus mob ntshav qab zib milieu yog ib qho kev pheej hmoo ntawm hiav txwv rau cov neeg mob tsis zoo hauv COVID-19 cov neeg mob (Fadini li al,2020; Williamson li al,2020). Peb pom muaj ntau lub raum ACE2 cov noob qhia thiab kev ua haujlwm hauv daim nyias nyias hauv cov nas db/db (Daim duab 1A thiab 2A, raws li). Cov kev tshawb fawb yav dhau los kuj tau pom cov tubular raum ACE2 nce hauv db / db cov nas mob ntshav qab zib (Wysocki li al, 2006; Yeet al, 2004,2006) nrog rau lwm cov qauv nas mob ntshav qab zib (Riera li al, 2016; Wysocki li al, 2006) ). Ramipril tuaj yeem thim rov qab qhov nce ntawm ACE2 ntawm qib kev qhia cov noob, qhia tias nws cov kev tswj hwm tau tiv thaiv kev cuam tshuam ntawm cov ntshav qab zib hauv lub raum. Peb qhov kev tshawb pom hauv lub raum sib piv nrog cov txiaj ntsig tau tshaj tawm hauv tsab ntawv ceeb toom tsis ntev los no ntawm Wysocki thiab cov neeg koom tes (Wysocldi et al.2020) raws li lawv tau piav qhia txog RAAS blockade hauv C57BLKS / J nas txhawb kev txo qis ntawm ACE2 kev qhia ua ke nrog kev sib koom ua ke ntawm cov protein. Hauv peb txoj kev tshawb fawb siv tus qauv db / db nas, peb tsis pom tias ramiprilreducedACE2 kev ua haujlwm hauv lub raum (Figs. 1Dand2A) thiab peb tsis tau pom muaj protein ntau (Fig, 3). Txawm li cas los xij, peb pom tias kev kho mob ramipril ua rau txo qis ntawm ACE2 noob qhia hauv db / db (Fig, 1A). Cov noob caj noob ces thiab cov protein qhia yuav tsis sib raug zoo vim yog lub sijhawm sib txawv ntawm cov protein synthesis thiab degradation, tab sis cov txiaj ntsig tau txais hauv ACE2 gene qhia (Fg.1A) qhia tias RAAS blockade yuav txhawb kev txo qis ntawm ACE2 hauv lub raum raws li tau hais los ntawm Wysocki thiab cov neeg koom tes ( Wysocldi et al.2020). Peb txoj hauv kev, tsis zoo li kev tshawb fawb ntawm Wysocki thiab cols.(Wysocldi et al.2020), ua raws li cov neeg mob ntshav qab zib uas feem ntau tau txais RAAS blockers kom ncua kev mob ntshav qab zib nephropathy (Garcia-Carro li al..2019). Inline, kev tsov rog tsis ntev los no ntawm Batchu li al. tau pom meej meej hauv lub raum thiab lub ntsws ntawm cov nas mob ntshav qab zib comorbid (kev laus, noj zaub mov muaj rog, thiab mob ntshav qab zib streptozotocin) uas ACE2 tau tswj hwm. Txawm li cas los xij, RAAS blockade tsis tuaj yeem hloov kho nws (Batchu li al.2020). Yog li. tsawg kawg rau lub raum. peb cov txiaj ntsig tsis txhawb nqa lub tswv yim tias RAAS blockade yuav nyiam ACE2 overexpression. Hauv tib neeg, ob txoj kev tshawb fawb ywj pheej tau piav qhia tias tubular ACE2 noob thiab cov protein qhia tau txo qis hauv cov ntshav qab zib.

nephropathy piv rau cov tib neeg noj qab haus huv (Mizuiri li al, 2008; Reich li al, 2008), txawm hais tias lwm tus kws sau ntawv tsis tuaj yeem pom qhov sib txawv (Lelyet al.2004). Hais txog cov txiaj ntsig ntawm RAAS thaiv hauv tib neeg, muaj qee qhov pov thawj tias nws cuam tshuam rau ACE2 qhia hauv lub raum (Lely li al, 2004; Reich li al, 2008).

Peb kuj tau txheeb xyuas ACE2 hauv lub ntsws thiab lub plawv cov ntaub so ntswg uas ACE2 muaj qis dua hauv lub raum (SupplementalFigure S1 thiab S2). Hais txog lub ntsws, peb tau txais kev sib txawv ntawm tus kheej hauv ACE2geneexpression (Fig.1) uas tej zaum yuav yog ib feem piav qhia los ntawm qhov tseeb tias ACE2 qhia hauv lub ntsws muaj tsawg heev thiab txwv rau pneumocytes hom 2 (Ziegler li al, 2020). Peb tau txais cov txiaj ntsig zoo thaum ACE2 tau kwv yees los ntawm kev ntsuas enzyme. Lub ntsws ACE2 kev ua haujlwm zoo ib yam ntawm kev tswj db / m thiab cov ntshav qab zib db / db thiab tsis muaj qhov sib txawv tau pom hauv db / db kho nrog ramipril piv rau lub tsheb db / db (Fgs.IE thiab 2B). Txawm hais tias ACE2 hauv lub ntsws tsis tau kawm dav dav hauv cov qauv tsiaj, nws tau tshaj tawm tias NOD nas thiab lawv cov neeg tsis muaj ntshav qab zib mellitus muaj cov haujlwm zoo sib xws ntawm ACE2 hauv lub ntsws (Roca-Ho et al.2017). Piv txwv li, streptozotocin thiab cov rog rog uas ua rau cov nas mob ntshav qab zib tau pom tias muaj mob ntsws ACE2actiyity ntxiv rau cov nas uas tsis muaj ntshav qab zib (Batchu li al., 2020). Hais txog cov txiaj ntsig ntawm RAAS blockade ntawm pulmonary ACE2, peb cov txiaj ntsig tau ua raws li cov lus ceeb toom ntawm Wysockiet al thiab ntawm Batchu li al. raws li lawv tsis pom qhov sib txawv xws li ACE2 kev ua haujlwm thaum cov nas tau kho nrog ARBs lossis ACEi (Batchu et al.2020; Wysocldi et al.2020). Hauv tib neeg, kev tshawb fawb hauv 1051 cov neeg mob tau qhia tias lub ntsws ACE2 gene qhia tau qis-tswj los ntawm Kev kho mob ACEi mus sij hawm ntev thaum nws tsis tau hloov pauv los ntawm ARBs (Milne li al, 2020), txawm hais tias tsis muaj ntaub ntawv hais txog ACE2 cov protein ntau lossis kev ua haujlwm.

Cardiac ACE2 gene qhia thiab kev ua haujlwm tau txo qis hauv db / db mic thaum piv rau db / m (Fig.1Cand F, raws li). uas nyob rau hauv tus qauv db / db tus mob ntshav qab zib profile txhawb kev txo qis ntawm plawv ACE2 uas tau rov qab los ntawm RAAS blockade.In db / db cov nas mob ntshav qab zib, qhov txo qis ntawm plawv ACE2 zoo li tshwm sim dhau sijhawm thaum cov tsiaj yau (8 lub lis piam) ua. tsis pom kev txo qis ACE2 hauv lub plawv (Ye et al, 2004). Cardiac ACE2 kuj tau txo qis hauv cov kab mob streptozotocin induced-diabetic nas (Qiao et al, 2015; Shin e al.2017) Txawm hais tias lwm yam mob ntshav qab zib nas cov qauv qhia tias nce siab ACE2. Thaum piv rau lawv cov neeg uas tsis yog mob ntshav qab zib mellitus (Patel et al, 2012; Roca-Ho et al., 2017). Txawm li cas los xij, kev sim hauv vitro qhia tias cov piam thaj tuaj yeem ncaj qha txo qis ACE2 hauv plawv vascular leeg hlwb (Lavrentyev thiab Malik. , 2009). ACE2 modulation nyob rau hauv lub plawv nrog rau cov nyhuv ntawm RAAS bloc kade feem ntau tau kawm hauv myocardial infarction (MI) ob qho tib si hauv cov qauv nas thiab hauv tib neeg. Hauv MI nas qauv, Ocaranza thiab cov neeg koom tes tau pom tias lub plawv ACE2 kev ua haujlwm tau txo qis hauv MI thiab RAAS thaiv.

nrog enalapril thim rov qab nws (Ocaranz li al, 2006), zoo ib yam li qhov tshwm sim hauv peb txoj kev tshawb fawb. Txawm li cas los xij, lwm cov kev tshawb fawb tau ua hauv cov qauv MI zoo sib xws tsis tau mus txog qhov kev txiav txim siab tib yam (Burrell et al.2005; Ishiyama et al, 2004). Hauv tib neeg, ACE2 zoo li yuav nce siab hauv plawv tom qab MI (Burrell et al, 2005) thiab hauv idiopathic thiab ischemic cardiomyopathy (Gulter li al, 2004). Rau peb txoj kev paub, qhov cuam tshuam ntawm RAAS blockade ntawm lub plawv ACE2 qhia tsis tau kawm hauv tib neeg. Thaum kawg, peb txheeb xyuas ACE2 cov haujlwm hauv cov ntshav. ACE2 tuaj yeem pom ob qho tib si hauv cell membranes ntawm cov nqaij mos thiab soluble (sACE2); uas lub hauv paus pib los ntawm shedding ntawm daim nyias nyias-bound ACE2 los ntawm ADAM metallopeptidase domain 17 (ADAM17) (Lambert li al, 2005). ACE2 tsuas yog ua haujlwm raws li tus neeg txais kev pab rau SARS-CoV-2 ntawm lub cev tab sis nws tau pom tias sACE2 tuaj yeem txo qis kev kis tus kab mob los ntawm kev ua tus decoy (Balle li al, 2020; Monteil li al, 2020; Wysocl et al, 2021), txawm hais tias cov ntshav qis sACE2 yuav tsis ua rau muaj txiaj ntsig zoo. Txawm li cas los xij, nws yog qhov nthuav kom paub yog tias cov ntshav ACE2 qib tau hloov kho (lossis tsis yog) hauv ntshav qab zib lossis RAAS blockers asit tuaj yeem yog lub teeb liab ntawm kev hloov pauv hauv cov ntaub so ntswg ACE2 Hauv qhov kev nkag siab no, nws tau tshaj tawm tias ADAM17 tuaj yeem ua lub luag haujlwm tseem ceeb ntawm kev tawm tsam los ntawm sib tw rau ACE2 cleavage nrog serine-protease Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2), ib qho tseem ceeb protease rau SARS-CoV-2 internalization (Palau et al.2020).Peb pom tias serum ACE2 tau nce hauv db/db. thaum piv rau db/m thiab ramipril tsis thim qhov teebmeem no (Fg,.3). Lwm cov kev tshawb fawb kuj tau piav qhia txog qhov nce ntawm cov ntshav ACE2 hauv cov qauv nas ntshav qab zib (Riera li al.2016; Roca-Hoet al,2017;

Wysocki li al.,2013) thiab nyob rau hauv hom 1 cov neeg mob ntshav qab zib (Soro-Paavonen et al.2012) txawm hais tias cov nyhuv ntawm RAAS blockade tsis tau kawm dav.Nyob rau hauv no hais txog tib neeg, cov pov thawj tsis yog homogenous. Hauv kev kawm ntawm Soro-Paavonen thiab cols. (Soro-Paavonen et al, 2012), ACEi txoj kev kho tau nce ACE2 cov ntshav hauv cov txiv neej thiab poj niam cov neeg mob thiab kev kho ARB nkaus xwb rau cov poj niam. Hauv qhov sib piv, hauv kev sau ua ntej tsis ntev los no, qhov txo qis ntawm cov ntshav ACE2 tau sau tseg nrog kev kho ARB tab sis ACEi ua rau tsis muaj kev hloov pauv (Emilsson li al, 2020).

CISTANCHE yuav txhim kho lub raum / raum mob

Vim tias qhov sib txawv ntawm cov lus hais saum toj no hais txog ACE2 kev hloov pauv ntawm cov qauv tsiaj mob ntshav qab zib sib txawv thiab hauv tib neeg, nws nyuaj kom tau txais cov lus teb meej rau cov lus nug: "Puas RAAS blockade induce overexpression of ACE2?". Hauv kev saib tag nrho, koom nrog peb cov ntaub ntawv, thiab ua pov thawj los ntawm lwm tus kws sau ntawv, qhov kev xav yog tias cov ntsiab lus ntawm cov ntshav qab zib feem ntau hloov pauv ACE2 qhia ob qho tib si hauv lub raum thiab hauv plawv (down- lossis upregulates, nyob ntawm tus qauv lossis hom. ) thiab, uas RAAS thaiv: (1) txo qis lossis tsis hloov lub raum ACE2 (ob qho tib si hauv cov qauv kev sim thiab tib neeg), (2) tsis hloov lub ntsws ACE2 (txawm tias xav tau ntau cov pov thawj ntawm no), (3) txhawb nqa ACE2 qhia hauv lub plawv (hauv cov qauv kev sim feem ntau) thiab (4) muaj qhov sib txawv ntawm cov ntshav ACE2 qib (nyob ntawm cov pawg thiab hom RAAS blocker). Li no, lub dav hlau tsim "Lub RAAS blockade induces ACE2 overexpression thiab thiaj li. ua rau muaj kev pheej hmoo ntawm SARS-CoV{15}} kab mob" tsis nyob twj ywm rau lub plawv, lub raum, thiab, tseem ceeb tshaj, tsis yog rau lub ntsws. . Txawm li cas los xij, qhov kev xav no yog qhov taw qhia moot vim nws tsuas yog pom qhov yooj yim ntawm kev tswj hwm ntawm ACE2 qhia thiab tsis suav tias ACE2 tiv thaiv nyob rau hauv feem ntau cov ntsiab lus (Batlle et al, 2012; Oudit et al, 2010; Zhong et al. , 2010).Nws tau pom tias ACE2 muaj txiaj ntsig zoo hauv cov qauv kev sim ntawm lub ntsws raug mob los ntawm tus kab mob khaub thuas H7N9 (Yang et al, 2015) lossis LPS (Ye thiab Liu, 2020).Hauv cov qauv nas nrog mob ntsws, SARS -Cov kab mob ua rau lub ntsws ACE2 txo qis tab sis kev kho mob nrog losartan ameliorated lub ntsws raug mob thiab ACE2 qhia tau nce tib lub sijhawm (Kuba et al,2005) qhia tias ACE2 tau txais txiaj ntsig los daws cov kab mob kis. Ntxiv mus, cov ntsiab lus inflammatory xws li cytokine cua daj cua dub uas tshwm sim nyob rau hauv ib tug subset ntawm corvid-19 cov neeg mob (Mehta li al,2020) kuj muaj peev xwm tswj ACE2 qhia txawm hais tias nws tsis meej nyob rau hauv qhov kev taw qhia (de Lang li al.,2006 ; Wet al.2020).Txawm li cas los xij, ob qho tib si upregulation thiab downregulation ntawm ACE2 tuaj yeem ua rau muaj kev phom sij thaum kis tus kab mob SARS-CoV-2 qhia tias qib ACE2 yuav tsum nyob rau hauv qhov sib npaug (South thiab al.2020).

Hauv kev xaus, ntawm no peb ua qauv qhia hauv cov qauv nas ntshav qab zib uas ACE inhibition tsuas yog ua rau ACE2 upregulation hauv lub plawv mob ntshav qab zib, qhov twg ACE2 txo qis rau ntshav qab zib. Qhov no tsis tshwm sim nyob rau hauv lub raum los yog hauv lub ntsws txhawb lub tswv yim hais tias nyob rau hauv feem ntau cov ntaub so ntswg RAAS blockade tsis nce ACE2 qhia theem. Txawm tias cov txiaj ntsig peb tau txais hauv lub siab, nws tuaj yeem tham txog seb kev kho mob nrog ARB lossis ACEi cuam tshuam qhov kev pheej hmoo tiag tiag rau kev kis tus kabmob COVID-19 thiab ua rau nws qhov kev mob hnyav zuj zus. RAAS blockade muaj cov txiaj ntsig zoo ntawm cov hlab plawv (Fegan li al, 2000; Romero et al, 2015), thaum nws tsis zoo li tias qib qis ntawm ACE2 muaj txiaj ntsig zoo rau COVID-19 daws teeb meem.