Kev Txhim Kho Ntawm Serine Modification-based Raum-targeted Drug Delivery System Ⅱ

3. Hom phiaj hom phiaj siv serine hloov

Kev loj hlob ntawm cov neeg nqa tshuaj 3-1. Synthesis ntawm serine-hloov cov neeg nqa tshuaj thiab lawv cov tshuaj pharmacokinetics Raws li tau hais hauv tshooj dhau los, muaj ntau cov lus ceeb toom ntawmlub raum-targeting DDS, tab sis lawv feem ntau koom nrog cov tshuaj hloov kho polymers lossis cov tshuaj siv tshuaj. Cov neeg nqa khoom raug lees paub tias yog lub cev txawv teb chaws los ntawm reticuloendothelial system (RES) tam sim no nyob rau hauv daim siab thiab tus po thiab tau yooj yim rov qab los ntawm cov kabmob no. Txoj kev loj hlob ntawm cov neeg nqa tshuaj uas muaj txiaj ntsig zoo hloov mus raulub raumyog qhov nyuaj, thiab muaj qee qhov kev vam meej ntawm kev txhim kholub raum-targeting DDSsnrog kev ua tau zoo thiab kev nyab xeeb.

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Nyob rau hauv cov xwm txheej no, cov kws sau ntawv tau tsis ntev los no tau tsim Ser-hloov PAMAM (Ser-PAMAM) nyob rau hauv uas serine (Ser), ib hom amino acid, yog bonded rau polyamidoamine (PAMAM) dendrimer (G3), uas yog ib tug nanodrug cab kuj.

Peb pom tias cov tshuaj xaiv tau zoo thiab muaj txiaj ntsig zoo hauv cov nas ntawm ob lub raum tom qab txhaj tshuaj. 12) Daim duab 1A qhia cov qauv ntawm cov dendrimer. Dendrimers yog spherical molecules nrog ib tug branched qauv thiab ib tug symmetrical qauv los ntawm qhov chaw molecular. Lub dendrimer muaj peb lub ntsiab lus, 'cov tub ntxhais', `` sab hauv ', thiab 'nto', thiab cov khoom molecular ntawm dendrimer yog txiav txim los ntawm cov khoom thiab tiam (G) ntawm txhua lub caij. Dendrimers muaj qhov zoo hauv qab no: 1) molecular loj tuaj yeem tswj tau qhov tseeb, 2) lawv tsis muaj qhov hnyav molecular faib thiab muaj qhov sib xws, thiab 3) muaj ntau qhov chaw reactive nyob rau saum npoo, ua rau nws yooj yim rau kev hloov kho lawv. Yog li ntawd, nws yuav tsum tau siv los ua tus neeg nqa tshuaj. 13) Ntawm qhov tod tes, txij li Ser yog ib feem ntawm cov khoom muaj sia nyob thiab nws lub cev lub cev muaj txiaj ntsig zoo, nws suav hais tias yog qhov zoo tshaj plaws rau cov hom phiaj rau lub raum hauv cov ntsiab lus ntawm kev nyab xeeb thiab yooj yim ntawm synthesis.

Raws li pom nyob rau hauv daim duab 1B, 111In labeling yog siv rau Ser-PAMAM, nyob rau hauv uas Ser thiab PAMAM yog sib koom siv 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-enzotriazolium 3-oxide hexafluorophosphate (HBTU)/1-Hydroxybenzotriazole (HOBt). Thaum muab tso rau hauv cov nas tsuag, 81.7% ntawm cov tshuaj Ser-PAMAM tau hloov mus rau ob lub raum sai sai (Fig. 2D). 12) Tsis tas li ntawd, kev xaiv faib ntawm Ser PAMAM hauv lub raum kuj tau pom hauv IVIS cov duab siv ze-infrared fluorescent labeling thiab SPECT / CT duab siv 111In labeling.

Fig. 1. Kev txhim kho ntawm lub raum tsom rau cov neeg nqa tshuaj siv Serine-kev hloov kho(A) Cov qauv ntawm dendrimers. (B) Synthesis ntawm Ser-PAMAM dendrimer. Luam tawm nrog kev tso cai los ntawmProc. Natl. Acad. Sci. Teb chaws USA, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(Daim duab 3). 12) Ntawm qhov tod tes, Thr PAMAM, nyob rau hauv uas L-threonine (Thr), uas yog ib qho amino acid nrog ib pawg hydroxyl nyob rau hauv nws sab saw thiab muaj ib tug cawv hydroxyl pab pawg neeg, yog khi rau PAMAM, zoo li Ser, tau xaiv pauv hloov. mus rau lub raum; Nws qhov kev tsiv teb tsaws chaw yog 34.9%, uas yog qis dua li Ser-PAMAM. Tsis tas li ntawd, Tyr PAMAM, nyob rau hauv uas PAMAM yog khi rau L-tyrosine (Tyr), uas muaj phenolic hydroxyl pawg, sau nyob rau hauv daim siab thiab lub raum zoo ib yam li unmodified PAMAM, ua rau lub raum tsis zoo xaiv. (Fig. 2A–C). 12) Txij li Ser-PAMAM tau pom muaj lub raum hauv cheeb tsam thiab kev xaiv, Ser tau suav tias yog kev cog luslub raum aiming element.

Tom qab ntawd, cov kws sau ntawv tau tshawb xyuas qhov kev faib tawm hauv lub cev ntawm Ser-PAMAM siv cov khoom siv fluorescein isothiocyanate (FITC)-labeled. FITC-labeled Ser-PAMAM tau muab tso rau hauv cov nas tsuag, thiab cov duab ntawm lub raum tau pom nyob rau hauv lub fluorescence microscope. Muaj zog fluorescence tau los ntawm FITC tau pom los ntawm lub raum tubules. Txij li thaum lub raum lub raum tubule yog qhov chaw pib ntawm lub raum cell carcinoma thiab lub raum tsis ua hauj lwm, nws xav tias Ser-PAMAM nthuav tawm ib qho intrarenal tis uas muaj txiaj ntsig zoo rau kev kho mob raum. Tsis tas li ntawd, los ntawm kev ntsuam xyuas qhov kev noj qab haus huv intracellular ntawm Ser-PAMAM nyob rau hauv muaj ntau yam inhibitors siv LLC-PK1 hlwb (porcine-derived proximal tubular epithelial cell kab), peb tau tshawb xyuas cov txheej txheem ntawm Ser-PAMAM uptake rau hauv lub raum. kuj tau qhia tias macropinocytosis thiab caveolae-dependent endocytosis koom nrog. Tsis tas li ntawd, tsis muaj qhov tseem ceebraum puastau pom tom qab 5 hnub ntawm kev tswj hwm tas li. 12).

Daim duab 3.Hauv Vivothiabex VivoKev yees duab ze ntawm Infrared Fluorescence Dye-labeledL-serine [Ser-PAMAM (G3)] Dendrimer thiab PAMAM (G4) 60 feeb tom qab txhaj tshuaj rau hauv Tail Vein ntawm nas.Qhov kev siv fluorescence tau pom nyob rau hauv (A) tag nrho cov nas thiab (B) cov ntaub so ntswg. (C) Ib qho photon emission suav tomography/computed tomography (SPECT/CT) imaging ntawm111Nyob rau hauv-labeled Ser-PAMAM (G3) 180 min tom qab txhaj tshuaj rau hauv cov leeg ntawm nas. Luam tawm nrog kev tso cai los ntawmProc. Natl. Acad. Sci. Teb chaws USA, 115(41), 10511–10516 (2018). (Cov duab xim tuaj yeem nkag mus rau hauv online version).

Raws li daim ntawv thov piv txwv ntawm kev xa tshuaj siv Ser-PAMAM, cov kws sau ntawv kuj tau pom lub raum lub hom phiaj ntawm captopril (CAP), angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, thiab ACE inhibition nyhuv hauv lub raum. . 12) Qhov ntawd yog, thaum peb tsim Ser-PAMAM-CAP nyob rau hauv uas CAP tau txuas mus rau cov amino davhlau ya nyob twg ntawm Ser-PAMAM los ntawm ib tug linker thiab soj ntsuam cov pharmacokinetics ntawm CAP nyob rau hauv nas, peb pom tias Ser-Lub raum CAP concentration yog loj dua. tom qab kev tswj hwm PAMAM-CAP, qhia tias CAP tau hloov pauv mus rau qhov zooraum los ntawm kev siv Ser-PAMAM (Fig. 4A).12) Tsis tas li ntawd, hauv kev tshuaj xyuas lub raum ACE inhibitory nyhuv hauv daim duab 4B, lub raum ACE inhibitory nyhuv tom qab kev tswj hwm ntawm Ser-PAMAM-CAP tau txhawb nqa ntau dua li qhov tshwm sim los ntawm kev tswj hwm CAP ib leeg; Qhov txiaj ntsig ntawm lub raum tsom ntawm CAP tau pom. 12)

3-2. Kev tshem tawm ntawm lub raum ischemia-reperfusion raug mob los ntawm lub raum lub hom phiaj ntawm cov tshuaj antioxidants siv cov tshuaj serine-hloov kho cov neeg nqa khoom Ntxiv rau, cov kws sau ntawv kuj tau pom tias los ntawm kev siv Ser-PAMAM, cov tshuaj antioxidant cysteine ​​(Cys) tsom rau lub raum thiab tiv thaiv lub raum ischemia-reperfusion raug mob. 14) Thaum lub sij hawm ischemia-reperfusion, ntau cov pa oxygen nquag tsim tawm, uas ua rau cov ntaub so ntswg puas. Yog li, nws muaj peev xwm tiv thaiv lub raum kev puas tsuaj los ntawm kev xa cov tshuaj antioxidants uas tshem tawm cov pa oxygen mus rau lub raum thaum lub sijhawm ischemia-reperfusion. Nws cia siab tias qhov no yuav raug txwv. 15) Yuav kom xa Cys mus rau lub raum kom zoo, cov kws sau ntawv tau tsim lub raum-targeting Cys (Ser-PAMAM) nyob rau hauv uas ib feem ntawm 32 molecules ntawm Ser khi rau lub davhlau ya nyob twg amino pawg ntawm PAMAM tau hloov nrog Cys. -Cys) tau tsim thiab nws lub raum kev thauj mus los thiab kev muaj peev xwm antioxidant hauv lub raum raug soj ntsuam. Cov txiaj ntsig tau pom tias 111In-Ser PAMAM-Cys tau xaiv hloov mus rau ob lub raum zoo li Ser-PAMAM tom qab kev tswj hwm cov hlab ntsha rau cov nas, thiab txawm tias ib feem ntawm Ser hloov kho tau hloov nrog lwm cov amino acid, 111In-Ser PAM-Cys tseem nyob twj ywm. Nws tau pom tseeb tias lub cev lub peev xwm los tsom rau lub raum tau khaws cia. mus rau lub cev

Hauv kev tshawb fawb siv ischemia-reperfusion raug mob qauv nas, nce hauv plasma creatinine thiab urea nitrogen concentrations, uas yog cov cim qhia ntawmraum puas, tuaj yeem cuam tshuam los ntawm kev tswj hwm ntawm Ser-PAMAM-Cys. Tsis tas li ntawd, hauv tib txoj kev tshawb fawb, peb tau tshawb xyuas cov khoom adhesion xws li vascular cell adhesion molecule-1 (ICAM-1) thiab intercellular adhesion molecule cule -1 (VCAM-1), uas tau koom nrog hauv kev ua haujlwm neutrophil, thiab cov cim qhia txog kev puas tsuaj ntawm tubule. neutrophil gelatinase-txo lipocalin

(NGAL) qhia tau raug txwv los ntawm kev tswj hwm ntawm Ser-PAMAM-Cys. 14)

3-3. Kev tshem tawm ntawm lub raum ischemia-reperfusion raug mob los ntawm lub raum tsom ntawm nitric oxide, lub cev muaj zog gaseous molecule. Ntawm qhov tod tes, nitric oxide (NO) yog physiologically.active gaseous moleculeua nyob rau hauv vivo yog vasodilator

Nws paub tias muaj cov teebmeem bioprotective xws li antiplatelet coagulation thiab cov teebmeem tiv thaiv. Tsis muaj kev tsim tawm hauv lub cev txo qis thaum cov kab mob ntsig txog kev ua neej xws li ntshav siab thiab ntshav qab zib tshwm sim, lossis thaum lub cev puas tsuaj tshwm sim, thiab qhov no cuam tshuam txog kev loj hlob ntawm tus kab mob hauv lub xeev. Yog li ntawd, kev tswj tsis tau raws li cov tshuaj los ntawm sab nraud lub cev yog ib qho kev kho mob zoo rau cov kab mob thiab cov kab mob. Cia siab tias yuav dhau los ua txoj cai. 16) Tawm tsam keeb kwm yav dhau los no, cov kws sau ntawv tau tsim lub raum tsom rau polymerized TSIS TAU pub dawb uas TSIS tau khi rau Ser-PAMAM, nrog lub hom phiaj ntawm kev kho mob raum kom zoo los ntawm kev tsom NO rau ob lub raum, thiab tshawb xyuas nws lub cev. Peb tab tom ntsuam xyuas nws cov tshuaj pharmacokinetics thiab nws cov txiaj ntsig hauv kev tiv thaiv lub raum ischemia-reperfusion raug mob. 17) Hauv lwm lo lus, SNO-Ser-PAMAM yog lub raum tsom rau cov neeg nqa tshuaj uas muaj S-nitrosothiol (SNO), uas tso tawm NO hauv vivo, txuas nrog lub davhlau ya nyob twg amino pawg ntawm Ser PAMAM.

tau synthesized. SNO-Ser-PAMAM nthuav tawm qeeb TSIS tso tawm hauv cov ntshav thiab tau pom tias muaj kev ruaj khov hauv cov ntshav ncig. Tom qab txhaj tshuaj ntawm 111In-SNO Ser-PAMAM rau cov nas, 76% ntawm cov tshuaj tau hloov mus rau lub raum sai. Cov duab thaij duab ntawm lub cev faib khoom siv SPECT / CT kuj tau pom tias SNO-Ser-PAMAM tau muab faib rau hauv lub raum nkaus xwb, ua kom pom tias SNO-Ser-PAMAM nthuav tawm siab.raum selectivity. Qhov nce hauv plasma creatinine concentration vim lub raum ischemia-reperfusion tau cuam tshuam los ntawm kev tswj hwm ntawm SNO-Ser-PAMAM. Tsis tas li ntawd, kev soj ntsuam histological ntawm lub raum tau pom tias lub raum puas tsuaj los ntawm ischemia-reperfusion raug txwv los ntawm kev tswj hwm ntawm SNO-Ser-PAMAM. Nws tau txiav txim siab tias lub raum raug mob tau zoo los ntawm 17)

4. Cov lus xaus

Nyob rau hauv tsab xov xwm no, peb tau qhia txog txoj kev loj hlob ntawmlub raum-targeting DDSthiab qee qhov ntawm peb cov hom phiaj rau lub raum siv cov kev hloov kho serine. Cov kws sau ntawv lub raum tsom rau thev naus laus zis yog ib txoj hauv kev yooj yim uas hloov kho ib hom amino acid tau los ntawm cov kab mob muaj sia, yog li txoj kev no yog lub raum txaus nyiam tsom DDS thev naus laus zis los ntawm kev xav txog kev nyab xeeb, yooj yim, thiab ntau yam. Qhov no tau xav tias yog qhov teeb meem, thiab xav tias nws yuav siv rau kev kho mob yav tom ntej.

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